El paciente neutropénico febril constituye, sin ningún lugar a dudas, una urgencia infectológica que demanda implementar una serie de decisiones en el diagnóstico y tratamiento que son revisadas en forma periódica.
La pluralidad en las causas que la provocan y las diferentes circunstancias en que se presentan hacen que comprendan un grupo heterogéneo de pacientes, lo que junto a los cambios epidemiológicos acaecidos han obligado a replantear distintas pautas clásicas de profilaxis y tratamiento.
Por último la introducción del concepto de riesgo individual en la toma de decisión sobre el manejo idóneo constituye un verdadero desafío.
DEFINICIÓN
En 1966 Bodey (1) y colaboradores describen un significativo aumento en la incidencia de infecciones graves, incluyendo bacteriemias, en los pacientes oncológicos con la disminución del número de neutrófilos circulantes. Cuanto más importante era el descenso en el recuento más se incrementaba la probabilidad de infecciones, que cursaban con una alta mortalidad de no mediar un tratamiento antibiótico precoz. La incidencia de infección era del 14% si el recuento de neutrófilos estaba entre 500 a 1000/ml mientras que las complicaciones infecciosas alcanzaron del 24 a 60% cuando el conteo de neutrófilos era menor a 100/ml (1).
La neutropenia o granulocitopenia, se define por un número menor de 1000 neutrófilos/mm3 en sangre periférica (2), aunque algunos autores (3) definen un subgrupo con cifras menores a 500 polimorfonucleares con mayores posibilidades de complicaciones infecciosas.
La Sociedad Americana de Infectología (4) ha pro-puesto una serie de definiciones como se observa en la Tabla 1.
Además del número de neutrófilos hay un conjunto de factores que intervienen en la frecuencia y gravedad de las infecciones, entre los que se destaca, la velocidad en el descenso de los neutrófilos. La neutropenia debida a una terapéutica de inducción de una leucemia aguda, es más intensa y también de rápida instauración, siendo la aparición de infecciones mucho más frecuente que en la neutropenia cíclica o en una anemia aplásica.
Otro factor a considerar es la duración de la neutropenia. Cuanto más prolongado sea el episodio, mayor será la posibilidad de presentar una complicación infecciosa (5). Conviene recordar a este respecto que la duración de los episodios de neutropenia tienen relación, además, con las terapéuticas instituidas para la enfermedad de base. La persistencia de la neutropenia en el transcurso de la infección implica un alto riesgo de morbi-mortalidad, derivado de la incapacidad de focalizar la infección así como el riesgo de determinar bacteriemía y nuevos focos de colonización por agentes oportunistas (6).
CAUSAS DE NEUTROPENIA
Las principales causas de granulocitopenia se pueden resumir en:
Quimioterapia intensiva: con Citostáticos (Leucemia aguda, Linfomas y neoplasias sólidas)
Infiltración medular maligna: por células malignas (Leucemia aguda, crisis blástica en Leucemia mieloidea crónica).
Medicamentosas: asociada a la utilización de antibióticos, analgésicos, anticonvulsivantes, antiinflamatorios no esteroides, tirostáticos, antihistamínicos, hipoglucemiantes, por mecanismos inmunoalérgicos o tóxicos.
Infecciosas: como Tuberculosis diseminada, Brucelosis, Kala-Azar, infección HIV.
Tóxicas asociada al uso de plaguicidas o benzoles.
Idiopáticas.
MICROORGANISMOS CAUSANTES DE IN-FECCIÓN
Los gérmenes más frecuentemente involucrados
como agentes de procesos infecciosos son los cocos Gram positivos, los bacilos Gram negativos y los hongos. Como se puede observar en la Tabla 2 la frecuencia ha variado con el tiempo.
Los gérmenes involucrados proceden de la flora normal del paciente, en su mayoría de la piel y mucosas, en ocasiones ingeridos con los alimentos o vehiculizados por el personal que cuida al paciente.
Dentro de los gérmenes predominantes tenemos Staphylococcus coagulasa negativa y Staphylococcus aureus. Otro de los gérmenes Gram positivos involucrados es el Streptococcus viridans. Muchos de los pacientes que presentan complicaciones por este germen responden rápidamente a la antibioticoterapia instituida, pero un 10% de los pacientes pueden desarrollar un síndrome de shock tóxico con fiebre, hipotensión, rash difuso con subsiguiente descamación y síndrome de distress respiratorio del adulto, con una mortalidad entre 30 al 60%. Un factor predisponente parece ser la utilización de ciertos antibióticos profilácticos en el marco de una severa mucositis, altas dosis de citosina arabinósido y el uso de bloqueantes H2 (7). Dentro de los bacilos Gram negativos predominan Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Pseudomona aeruginosa. En lo que respecta a los hongos Cándida sp y Aspergilus sp. son los más frecuentes, aunque no como causa primaria de infección sino usualmente como superinfección.
EVALUACIÓN CLÍNICA
La aparición de fiebre en ausencia de una clara causa no infecciosa, como puede ser la enfermedad de base o fiebre en relación a transfusiones, en un paciente granulocitopénico debe ser interpretada como signo de infección y motivar una actitud diagnóstica y terapéutica inmediata, ya que en estos enfermos los procesos infecciosos pueden progresar rápidamente e incluso dar lugar a un shock séptico en pocas horas, habiéndose demostrado que una terapia temprana reduce la mortalidad debida a sepsis por bacilos Gram negativos(8).
La anamnesis y la exploración física deben dirigirse a:
a- descartar posibles causas de fiebre de origen no infeccioso
b- buscar el posible de la infección
c- plantearse los microorganismos más probables
d- prever las posibles complicaciones
Es necesario averiguar la situación de su enfermedad de base (activa o en remisión), el tratamiento citostático utilizado, la existencia de factores inmunodepresores adicionales (corticoides, esplenectomía, hipogammaglobulinemia) las infeccio-nes previas y las pautas de antibióticos empleados.
En estos pacientes al tener un bajo número de neutrófilos la respuesta inflamatoria está alterada siendo imposible la formación de pus y por tanto de los típicos signos de infección como calor, induración, fluctuación y exudación. Carecen de la posibilidad de circunscribir la infección, por lo que su única expresión clínica puede ser el dolor. El examen clínico debe extremarse en ciertas zonas como la boca (piezas dentarias, mucosas y encías).
La presencia de catéteres exigen un minucioso examen. La fosa ilíaca derecha y el periné en muchas oportunidades presentan infecciones de rápida progresión.
FOCOS
En casi la mitad de los pacientes no se puede determinar ni el foco clínico ni documentar la infección microbiológicamente como se ve en la TABLA 3.
Debemos recordar que la presencia de fiebre en un paciente neutropénico puede ser expresión de su enfermedad de base, deberse a un síndrome de lisis tumoral, en ocasiones a reacciones transfusionales u obedecer a fiebre por drogas.
La cavidad orofaríngea es un sitio muy frecuente de infección en estos pacientes, favorecido por la intensa mucositis producida durante los tratamientos quimioterápicos. Puede verse gingivoestomatitis expresadas por un vivo dolor hasta la imposibilidad de deglutir por compromiso de toda la mucosa oral o la presencia de exulceraciones o incluso lesiones ulceronecróticas. Uno de los patógenos habituales es la presencia de Cándida sp causando lesiones típicas de Muguet , presentando en algunas ocasiones extensión y compromiso esofágico.
Lesiones vesiculosas peribucales, nasales, y en cavidad orofaucial se deben al virus del Herpes simplex. La presencia de dolor retroesternal y disfagia sugiere la posibilidad de esofagitis por Cándida, Herpes simplex o Citomegalovirus. Muchas veces lesiones odontológicas preexistentes dan lugar a flemones dentarios, causados por gérmenes anaerobios.
Las infecciones de piel y tejido celular subcutáneo se presentan con gran frecuencia, sea como foco de origen del proceso infeccioso o como resultado de una diseminación hematógena. La presencia de abscesos o pústulas son producidas generalmente por Estafilococo aureus, aunque recordemos que en muchas de éstas, lo característico será la aparición de lesiones papulosas puntiformes, con dolor y sin la presencia de pus.
El ectima gangrenoso, que suele manifestarse inicialmente como una mácula amarillenta, va creciendo rodeada por un halo eritematoso. La lesión como el halo se induran y en el centro suele formarse una vesícula que se necrosa y ulcera mientras que la pe-riferia se torna equimótica. Esta lesión es característica de Pseudomona aeruginosa, aunque otros bacilos Gram negativos pueden producirla(9).
La Cándida sp puede dar lugar a la aparición de lesiones de tipo numular, maculopapulosas pequeñas donde el diagnóstico requiere la re-alización de una biopsia de piel. A veces lesiones dermatológicas en el rostro, con aspecto necrótico pueden expresar una infección por Aspergillus, a partir de los senos paranasales(10).
Por último debemos extremar los cuidados necesa-rios en los accesos venosos que pueden ser el origen de no pocas bacteriemias ya sea por flebitis favorecida por la irritación química de los agentes quimioterápicos o desencadenada por un inadecuado manejo en el cuidado de los mismos.
En razón de las condiciones especiales de estos pacientes que presentan severa mucositis, estadías hospitalarias prolongadas y antecedentes de anti-bioticoterapia intensiva, no es infrecuente la colonización de su flora orofaríngea por bacilos Gram negativos, con desarrollo de Neumonía por microaspiración.
Recordemos además que la mucositis se extiende a todo el tracto intestinal permitiendo por traslocación bacteriana dar origen a bacteriemias , cuyo compromiso pulmonar significa una situación de relevante gravedad.
La presencia de fiebre y neumonía tiene una mortalidad cercana al 50%, siendo 5 veces superior a la mortalidad que presentan estos pacientes con fiebre y sin compromiso pulmonar(11).
Clínicamente los datos más frecuentes son, además de la fiebre, la presencia de tos, disnea y estertores crepitantes, y en algunas ocasiones dolor de tipo pleurítico. En muchas ocasiones la radiografía de tórax es normal, debido a la falta de granulocitos que implican una disminución de la respuesta inflamatoria e imposibilidad de condensar.
En determinadas situaciones de inmunodepresión (transplante de órganos, SIDA) el compromiso pulmonar es de tipo intersticial y los agentes involucrados son el Citomegalovirus, Pneumocystis carinii e Histoplasmosis.
Pueden también observarse infiltrados alveolares, mal delimitados bilaterales y con predomino basal, siendo los agentes etiológicos más frecuentes los bacilos Gram negativos (Pseudomonas, E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter, Proteus).
La presencia de cavitación radiográfica nos orientará hacia una etiología micótica (Aspergilosis) o agentes bacterianos como Klebsiella pneumoniae o Estafilococo aureus.
Si bien la presencia de fiebre e infiltrado pulmonar puede ser de origen infeccioso en muchas ocasiones, debemos tener presente que otras causas pueden determinarlo como progresión de su enfermedad de base, una hemorragia pulmonar, embolias, edemas o reacción por leucoaglutininas si el paciente ha recibido transfusiones recientes.
En ocasiones la aparición de infiltrados pulmonares en pacientes que están recibiendo antibióticos de amplio espectro debe sugerirnos una etiología fún-gica, como Aspergillus sp, Cándida o Mucor sp.
No es infrecuente la presencia de lesiones en la región perianal y escroto, a punto de partida de una fístula o fisura anal, que se extienden en horas dando lugar a grandes áreas de celulitis, desencadenando en ocasiones en sepsis. Los gérmenes habi-tualmente involucrados son los bacilos Gram negativos y flora anaeróbica. Debe intentarse tratamiento médico, pero de persistir el cuadro febril o cuando no haya drenaje espontáneo, se debe realizar tratamiento quirúrgico.
Las infecciones urinarias son muy frecuentes debiéndose, en la gran mayoría de los casos, a bacilos Gram negativos. Puede presentar la misma sintomatología que el paciente normal, pero se distingue en que durante la neutropenia no se encuentran leucocitos en el sedimento urinario.
Una de las complicaciones más serias que pueden presentarse es la aparición de tiflitis necrótica, cuyas manifestaciones clínicas son dolor abdominal localizado en flanco y fosa ilíaca derecha que a veces se generaliza acompañándose de distensión abdominal y de un cuadro peritoneal, en donde están involucrados bacilos Gram negativos y anaerobios.
La Candidiasis hepática se observa en leucémicos y con granulocitopenia en resolución presentándose con fiebre refractaria a antibióticos, hepatomegalia, diarrea y signos de compromiso hepático con aumento de fosfatasa alcalina.
En los pacientes neutropénicos la infección más frecuente del Sistema Nervioso Central es la aparición de una cuadro de Meningoencefalitis en el curso de una bacteriemia por bacilos Gram negativos.
Las bacteriemias ya sean secundarias a los accesos vasculares, a las infecciones localizadas que hemos citado anteriormente o bien muy a menudo primarias, porque no puede determinarse su origen, aunque se supone que provienen de bacterias del tracto digestivo, son una causa importante de mortalidad.
Los agentes habitualmente documentados son Estafilococo aureus y coagulasa (-), Enterobacterias y Pseudomona aeruginosa.
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Fuente: Sociedad de Medicina Interna de Buenos Aires
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