Mononucleosis infecciosa

Presentación de una caso

Una joven de 16 años previamente sana consulta por fiebre de varios días, dolor de garganta y debilidad. Se encuentra muy cansada, con 39°C. El examen físico muestra eritema faríngeo difuso y agrandamiento moderado de las amígdalas y varias aeropatías dolorosas en la zona cervical anterior y posterior. ¿Cuál es el manejo de este caso?

Problema clínico

La mononucleosis infecciosa (MI) es un síndrome clínico que comúnmente se asocia con la infección primaria por el virus de Epstein–Barr virus (VEB).El VEB es un herpesvirus gamma con un genoma de doble cadena de ADN de alrededor de 172 kb.

Las encuestas  seroepidemiológicas indican que casi el 95% de los adultos de todo el mundo está infectado con el VEB. En los países industrializados y en los grupos de mayor nivel socioeconómico, la mitad de la población de 1 a 5 años tiene la infección primaria por el VEB; otro gran porcentaje se infecta en la segunda década de la vida. La infección primaria por VEB es rara en el primer año de vida, presumiblemente debido a la elevada seroprevalencia materna y al efecto protector de los anticuerpos maternos transferidos a través de la placenta. En los países en desarrollo y los grupos de bajo nivel socioeconómico, la mayoría de las infecciones ocurre en la primera infancia. E los niños más grandes, la infección primaria suele manifestarse como una enfermedad inespecífica; los síntomas típicos son raros. La MI afecta más comúnmente a quienes tuvieron la infección primaria con el VEB después de la segunda década de la vida. Debido a que en las últimas décadas han mejorado las condiciones económicas y sanitarias, la infección por el VEB en la primera infancia ha comenzado a ser menos frecuente y es ahora más común en adolescencia. Por ejemplo, las tasas de seroprevalencia entre los 5 y los 9 años en zonas urbanas del Japón cayeron de un 80% en 1.999 al 59% desde 1.995 hasta 1.999.   La incidencia general de MI en Estados Unidos es de casi 500 casos por año, con una incidencia mayor en el grupo de 15 a 24 años.  Un total de 30% a 75% de los estudiantes de primer año de la escuela secundaria son seronegativos para el VEB. Aproximadamente el 10-20% de las personas susceptibles se infecta cada año y el 30-50% de esas personas desarrolla MI.

No parecen existir ciclos anuales o estacionales o cambios en la incidencia, como tampoco una predisposición diferente por el sexo. La transmisión del VEB ocurre predominantemente por exposición a la saliva infectada, como resultado de besar y, en menor medida por las relaciones sexuales. El período de incubación, desde el momento de la exposición hasta el comienzo de los síntomas, se calcula en 30 a 50 días. La infección lítica de las células epiteliales de las criptas amigdalinas, los linfocitos B, o ambos, provoca la reproducción viral, con un nivel de diseminación salival elevado que disminuye durante el primer año de la infección pero persiste durante toda la vida. Los linfocitos B con memoria de la infección latente circulan sistémicamente y sirven como reservorio del virus durante toda la vida. En forma transitoria, esos linfocitos expresan solo un grupo muy restringido de genes del VEB, lo que lo hace inaparente a las células de vigilancia inmunológica. La MI despierta respuestas intensas contra el VEB a partir de los linfocitos T CD4+`y CD8+. La evidencia indica que estas respuestas de inmunidad celular limitan la infección primaria por el VEB y el control de la infección crónica pero también pueden favorecer los síntomas de la MI.

Historia natural y complicaciones de la MI

La mayoría de los pacientes con MI se recupera sin secuelas aparentes. Las publicaciones sobre la historia natural de la enfermedad tienen diferencias debido a las variaciones en los estudios de población, criterios diagnósticos y métodos utilizados. Los estudios prospectivos muestran que la mayoría de los hallazgos clínicos y de laboratorio se resuelven en 1 mes, pero las adenopatías cervicales y la fatiga pueden permanecer más tiempo. Aunque se ha descrito fatiga persistente (≥6 meses) con alteraciones funcionales, la mayoría de los pacientes reasume sus actividades habituales dentro de los 2 a 3 meses.

La MI puede asociarse con varias complicaciones agudas. Las complicaciones hematológicas se observan en el 25-50% de los casos y suelen ser leves; incluyen la anemia hemolítica, la trombocitopenia, la anemia aplástica, la púrpura trombocitopénica trombótica, el síndrome urémico-hemolítico y, la coagulación intravascular diseminada. Las complicaciones neurológicas, (5% de los casos) incluyen al síndrome de Guillain–Barré, la parálisis facial, la meningoencefalitis, la meningitis aséptica, la mielitis transversa, la neuritis periférica, la cerebelitis y la neuritis del nervio óptico. Otras complicaciones raras  pero potencialmente graves son la ruptura esplénica (0,5-1% de los casos) y la obstrucción de las vías aéreas superiores (1% de los casos) debido a la hiperplasia linfoidea y al edema de la mucosa.

Aunque la infección primaria por VEB raramente es fatal, la infección puede ser fulminante. El VEB es un disparador infeccioso común de la linfohistiocitosis hemofagocítica, la que clínicamente se caracteriza por fiebre prolongada, linfoadenopatías, hepatoesplenomegalia, erupción, disfunción hepática y citopenia. En una encuesta nacional japonesa reciente se halló una incidencia de de 1 caso/800.000 personas, la mitad de las cuales tenía infección por VEB. El VEB asociado a la linfohistiocitosis hemofagocítica se observó en lactantes, niños y adultos, pero el 80% de los casos ocurrió en niños de 1 a 4 años. En algunos lactantes y niños afectados se han observado defectos genéticos en las vías de citotoxicidad celular y la regulación aberrante de las respuestas inflamatorias. Los varones con síndrome linfoproliferativo ligado a X aparentaban estar sanos hasta que ocurrió la infección por el VEB, dando como resultado una MI muy grave o fatal. En los supervivientes suele desarrollarse hipogammaglobulinemia, linfoma de linfocitos B o ambos. Ha sido identificado el gen responsable del síndrome  linfoproliferativo ligado a X (SH2D1A, el gen 1A que contiene el dominio SH2); este gen codifica una proteína de 128 aminoácidos, la cual representa un papel importante en la vía de transducción de los linfocitos T.

Estrategias y evidencias

Diagnóstico. La presentación más común de la MI es con dolor de garganta, debilidad o fatiga. La triada clásica de la presentación de la MI es faringitis (en general, subaguda al comienzo), fiebre y linfadenopatía. Menos comunes son las peqtequias palatinas, el edema periorbitario y el rash. La esplenomegalia no es constante (15-65% de los casos) pero se puede ver en la mayoría de las ecografías. Las mujeres pueden presentar úlceras vaginales. La faringitis afecta al 6% de todos los pacientes atendidos en forma ambulatoria.

El diagnóstico diferencial debe establecerse con faringitis de cualquier etiología pero la más común es producida por la infección por estreptococos del grupo A  (niños: 15-30% de las faringitis; adultos: 10%). Esta incidencia elevada se observa en niños de 5 a 15 años. Por lo tanto, aunque haya sospecha de MI es aconsejable descartar la faringitis estreptocócica mediante un análisis del hisopado faríngeo y el cultivo rápido o la búsqueda de antígenos bacterianos, ya que su tratamiento es la antibioticoterapia. Aunque se han publicado casos de infección concomitante por estreptococos del grupo A y VEB, se desconoce cuál es su verdadera frecuencia, ya que la positividad del test rápido o el cultivo en un paciente con MI puede indicar colonización. Las erupciones morbiliformes son comunes en la MI tratada con amocixicilina o ampicilina (95% de esos pacientes) y otros antibióticos ß lactámicos (40-60%). Por eso, hay que tener precaución al indicar antibióticos a pacientes con sospecha de MI.

El diagnóstico diferencial de la MI es limitado e incluye la infección primaria por el VIH, el herpesvirus (HHV-6), el citomegalovirus (CMV) o Toxoplasma gondii. 

Los hallazgos de laboratorio comunes en pacientes con MI son la linfocitosis (>50% de leucocitos) con linfocitosis típicos. La detección de al menos 10% de linfocitos atípicos en un extendido de sangre periférica de un paciente con  MI tiene 75% de sensibilidad y 92% de especificidad para la MI. Los niños mayores y los adultos pueden tener elevado el nivel de aminotransferasas. La hiperbilirrubinemia y la ictericia son poco frecuentes.  

La infección primaria por VEB induce la actividad de un grupo heterogéneo de anticuerpos (IgM) heterófilos circulantes contra los antígenos virales que tienen reacción cruzada con los antígenos  hallados en los eritrocitos de la oveja y el caballo. Para pesquisar pacientes con MI se recurre a las pruebas rápidas (monospot) para detectar esos anticuerpos heterófilos. Durante la primera semana, el 25% de los pacientes tiene pruebas negativas para los anticuerpos heterófilos; durante la segunda semana, el 5-10%. Una vez que los anticuerpos están presentes, pueden persistir durante 1 año o más. Las pruebas para anticuerpos heterófilos son positivas solamente en el 25-50% de los niños menores de 12 años. Para el diagnóstico de MI, la prueba positiva para anticuerpos heterófilos tiene una sensibilidad aproximada del 85% y una especificidad del 94%. Los anticuerpos heterófilos suelen ser negativos en pacientes con MI asociada a una infección primaria por CMV, VIH-6 o toxoiplasma. Son pocos los casos publicados de pacientes con infección primaria de VEB y VIH tipo 1 (<1%). Por lo tanto, el diagnóstico de MI puede ser confirmado en la mayoría de los adolescentes, por su presentación clínica, la presencia de linfocitos atípicos en la sangre periférica y positividad de la prueba para anticuerpos heterófilos. Sin embargo, los pacientes con factores de riesgo de infección aguda por VIH  deben ser pesquisados mediante las pruebas que detectan los ácidos nucleicos del VIH. Debido a los efectos adversos fetales que acompañan a la infección primaria por CMV y toxoplasma en el embarazo,  y el riesgo de transmisión madre a hijo del VIH, la sospecha de MI obliga a pruebas definitivas (determinación de anticuerpos contra el VEB, anticuerpos  IgM y, ácido nucleico de CMV y prueba para VIH basada en ácido nucleico). Se puede hacer el diagnóstico definitivo de infección por VEB mediante pruebas para anticuerpos IgM e IgG contra los antígenos de la cápsida, los antígenos precoces y las proteínas del antígeno nuclear VEB. 

Las respuestas IgM contra los antígenos de la cápsida viral suelen ser detectados al comienzo de los síntomas y la evidencia de esta respuesta aparece entre la 4ª y 8ª semana. En la infección crónica no se detectan los anticuerpos IgM, de manera que su presencia es realmente diagnóstica de infección primaria por VEB.  Los títulos de anticuerpos IgG contra los antígenos de la cápsida viral son detectables al mismo tiempo que la presentación de la MI o inmediatamente después y persisten en niveles reducidos durante toda la vida.  La IgG dirigida contra las proteínas tempranas tiende aparecer junto el pico de respuesta de la IgM, alcanzando niveles máximos después de la respuesta de la IgM. Los anticuerpos contra los antígenos tempranos suelen desaparecer 3-6 meses después del comienzo de la enfermedad pero persiste en el 20% de las personas sanas por año. Los anticuerpos IgG contra el antígeno nuclear del VEB no suele ser detectable hasta pasadas varias semanas del inicio de la MI.

Manejo

Sobre la base de la experiencia clínica, se recomienda el tratamiento de sostén. Para el alivio de la fiebre, el dolor de garganta y la debilidad están indicados el acetaminofeno o los antiinflamatorios no esteroides, como así continuar con la ingesta de líquidos y alimentos. Aunque la indicación de reposo es adecuada, el mismo no es necesario. Los pacientes pueden  excretar niveles elevados de VEB por la saliva hasta 1 año después del comienzo de la MI. Si bien hay que tener precaución con su transmisión, hay que tener en cuenta que la mayor parte de la población es cero positiva para el VEB. La mayoría de las roturas esplénicas conocidas, una complicación temida de la MI, ocurre dentro de las 3º semanas que siguen al diagnóstico, pero en la literatura se habla de 7 semanas posteriores al diagnóstico.

La mayoría de los atletas no se siente bien para participar en los deportes hasta pasadas 3-4 semanas de enfermedad: evitar el ejercicio, incluyendo la participación deportiva, durante al menos 3 semanas. Sin embargo, no se ha establecido bien el tiempo de espera hasta reiniciar los deportes de contacto. La detección del bazo mediante palpación no es segura y para conocer su tamaño puede recurrirse a la ecografía. Dada la rareza de la ruptura esplénica más allá de la 3ª semana, una revisión reciente muestra que los pacientes pueden reiniciar los deportes de contacto después de un mínimo de 3 semanas después del inicio de la MI o, una vez que ha desaparecido la fiebre, después que los síntomas y los signos han retrocedido o cuando se sienten suficientemente bien como para jugar.

Areas de incertidumbre

Tratamiento antiviral

Existe un gran interés en desarrollar regímenes antivirales para el tratamiento de la MI. Al menos 5 estudios aleatorizados y controlados con aciclovir han mostrado una reducción transitoria de la diseminación viral orofaríngea durante el tratamiento, con una recaída después de la suspensión del antiviral; el aciclovir no redujo significativamente los niveles de VEB en sangre periférica como tampoco la duración o la gravedad de los síntomas clínicos. Un estudio piloto reciente, aleatorizado, que comparó a pacientes tratados con valaciclovir con pacientes sin tratamiento, (20 adultos jóvenes con MI) mostró una disminución transitoria de la diseminación orofaríngea del VEB durante el tratamiento y una reducción del número y gravedad de los síntomas reportados en el grupo aciclovir, pero sin diferencias entre los dos grupos en cuanto a la carga viral en la sangre periférica. Para verificar estos resultados se requieren estudios más grandes, aleatorizados y con control ciego contra placebo.

Un informe reciente que comparó personas con infección crónica por VEB con un grupo control comprobó que los pacientes que recibieron aciclovir durante 11 año tenían menor frecuencia de linfocitos B de memoria infectados con VEB en la sangre periférica. La replicación episódica de VEB se produce a través de la proliferación homeostásica de los linfocitos B de memoria; esta replicación episómica está mediada por la ADN polimerasa del huésped y por lo tanto no es sensible a la inhibición antiviral. La replicación viral lítica en la orofanringe o después de la reactivación de los linfocitos B de memoria está mediada por la ADN polimerasa viral, siendo sensible a la inhibición antiviral. Ésto  indica que el mantenimiento del reservorio de los linfocitos B de memoria depende, al menos en parte, de nuevos episodios de replicación lítica del VEB. Sobre la base de los datos de 1 año, los autores calcularon que el tratamiento con aciclovir diario tendría que perdurar al menos 1 año.

Corticosteroides

Algunos clínicos experimentados han preferido el uso de corticosteroides para la MI no complicada, pero son escasos los datos  que apoyan esta conducta. Una revisión de Cochrane comparó la eficacia de los corticosteroides en el control de los síntomas con el placebo (4 trabajos) y otras intervenciones (3 trabajos). En su mayoría, esos  estudios son pequeños  (24 a 94 individuos) y existe mucha variación en el criterio diagnóstico, los regímenes con corticosteroides utilizados, los métodos analíticos y los resultados medidos. Dos estudios mostraron que el grupo que recibió corticosteroides experimentó una mejoría inicial importante del dolor de garganta (12 horas después de la administración) en comparación con el grupo que recibió placebo. Sin embargo, el efecto no fue sostenido.  Un estudio demostró que el grupo tratado con corticosteroides tuvo una duración más corta de la fiebre. Los autores concluyeron que no existe suficiente evidencia como para recomendar el tratamiento con corticosteroides, además de la falta de información sobre sus efectos colaterales. La experiencia clínica indica que los corticosteroides pueden ayudar al manejo de las complicaciones graves de la MI, como la obstrucción de las vías aéreas superiores, la anemia hemolítica  y la trombocitopenia, aunque faltan estudios clínicos aleatorizados que lo avalen.

Vacunas contra la infección por VEB

La vacuna estudiada, subunidad de la glucoproteína 350, no protege contra la infección pero atenúa los síntomas.

Tratamiento de los trastornos linfoproliferativos asociados a la infección primaria por el VEB

Un estudio retrospectivo de 20 casos de linfohistiocitosis hemofagocítica tratados con etopósido que mostró una asociación con menor mortalidad. Recientemente se  han realizado estudios prospectivos que evaluaron estrategias terapéuticas para la linfohistiocitosis hemofágocítica aguda, como la hemoterapia (etopósido, la ciclosporina y corticosteroides) con trasplante de células madre para los casos refractarios al tratamiento médico. El síndrome linfoproliferativo ligado a X puede ser diagnosticado en el período prenatal y hacer el trasplante precoz de médula ósea. 

Infección por VEB y trastornos autoinmunes o cáncer

Se ha observado la asociación de la infección por VEB con el linfoma de Burkitt o el carcinoma nasofaríngeo como así la duplicación del riesgo de esclerosis múltiple y un riesgo cuatro veces mayor de linfoma de Hodgkin. Hacen falta más estudios para dilucidar el papel del VEB en estos trastornos.

Guías

Los autores afirman que no existen guías emitidas por sociedades médicas para la evaluación y el manejo de la MI.

Conclusiones y recomendaciones

Se debe sospechar MI en los adolescentes y adultos jóvenes (10-30 años) con fiebre, dolor de garganta y debilidad y, linfadenopatías y faringitis en el examen físico. Los estudios de laboratorio que certifican el diagnóstico de infección por VEB asociada a MI son la linfocitosis absoluta y relativa y la positividad de la prueba de anticuerpos heterófilos. En los casos en los que el diagnóstico no es claro se puede hacer serología específica para el VEB. El tratamiento es sobre todo de sostén y no se recomienda el tratamiento antiviral como tampoco los corticosteroides para los casos no complicados.  La mayoría de los pacientes se recupera sin secuela y retorna a sus actividades normales dentro de los 2 meses del comienzo de la enfermedad. Dado que la mayor parte de la población es positiva para el VEB, no es necesario tomar precauciones para el contagio.