Apunte: Aborto séptico COMPLETISIMO

INTRODUCCION

El término aborto, desde el punto de vista gineco-obstétrico, hace referencia a la interrupción del embarazo antes de los 120 días, o sea hasta el final del cuarto mes. Otra definición habla de que se trata de la expulsión del huevo antes de que sea viable. Esta definición, un poco más amplia, incluye en sus términos al parto inmaduro, dado que toma este período hasta la semana 28 de la gestación. Así considerado, debemos decir también que se puede hablar de aborto espontáneo oaborto provocado. Obviamente el tema que nos convoca queda centrado en los abortos provocados, y de éstos son en su mayoría los que se denominan criminales. El aborto provocado (con fines criminales) tiene su encuadre legal y está específicamente citado en el Código Penal, en sus artículos 85, 86, 87 y 88. Desde el punto de vista penal, el aborto es un delito contra la vida de las personas, en este caso, de una persona por nacer. Desde el punto de vista médico legal se trata de la muerte del producto de la concepción, en cualquier momento del embarazo.¹

El tipo de aborto que nos convoca (el provocado, criminal), en algunos casos evoluciona hacia un cuadro infeccioso. Estos estados infecciosos pueden tener distinto comportamiento y compromiso sistémico, por lo que podemos hablar de distintos "tipos" de infección, teniendo en cuenta que pueden tratarse de estadios evolutivos de una misma enfermedad:

• Aborto Febril o Infectado: es la infección superficial de la herida uterina no propagada hacia planos profundos o a órganos vecinos.
• Aborto Complicado: es la infección propagada en profundidad constituyendo una miometritis o endomiometritis, pudiendo afectar a órganos vecinos.
• Aborto Séptico: es todo lo anterior más el cuadro llamado respuesta inflamatoria sistémica (luego veremos la definición de este cuadro), con activación de los elementos de la cascada inflamatoria, concluyendo que se trata de una sepsis a punto de partida ginecológica.
• Síndrome de Mondor: conocido también como gangrena uterina o síndrome tricolor, producido por el género Clostridium (perfringens).²

PROBLEMATICA SOCIO-ECONOMICA

La sepsis por aborto (SA), es una patología prevalente en nuestro medio en la mujer joven, muestra una edad promedio de 29 años con un desvío standard de +/- 6 años, según algunos estudios. Dado que por las particulares condiciones en que generan esta patología hay un gran subregistro pues en muchos de los casos no hay consulta a centros asistenciales y por lo tanto no son denunciados a la autoridad sanitaria correspondiente. Sin embargo y considerando que por cada nacido vivo se producen uno a dos abortos provocados, y según las estadísticas, en nuestro país hay 350.000 nacidos vivos por año, habría entre 350.000 y 700.000 abortos, constituyéndose, tristemente, en uno de los países que más padecen de esta patología. Por otra parte debe tenerse presente que la inmensa mayoría de los abortos no se infectan, al menos de manera significativa, por lo tanto solo una muy pequeña parte de las afectadas sufren complicaciones serias que obligan a ser asistidas en Terapia Intensiva, debido a que padecen del Síndrome de Insuficiencia de Múltiples Organos (SIMO).²

La SA se constituye en un grave problema de Salud Pública en nuestro país, debido a la alta incidencia de abortos provocados, que por regla general son originados por las mismas pacientes o con ayuda no "profesional", y por lo tanto las maniobras abortivas se desarrollan bajo condiciones de higiene muy precarias o ausentes.

Los métodos abortivos son muy variados, en la gran mayoría de los casos involucra la introducción de objetos extraños a través del cuello uterino hasta el uso de sustancias irritantes. En otras circunstancias se llega al mismo por medio del legrado (de un 7 a 10 %). Pero en la mayoría de los casos el método abortivo permanece desconocido (casi un 50% de los casos), dado que habitualmente la mujer niega el hecho en sí. Son las condiciones socio-económico-culturales las que marcan la mayor incidencia de complicaciones resultantes de este hecho, dado que como se mencionó más arriba, solo un 7 a 10 % de las mujeres acceden a un legrado, esto implica la actuación de un profesional (médico, partera), suele ser efectuado en clínicas o en consultorios destinadas a tal fin, el que obviamente, tiene un costo económico alto y no fácilmente accesible a todas las mujeres y en donde, generalmente, se toman los recaudos de asepsia que hacen muy poco probable que aparezca una complicación infecciosa grave. Por otra parte, el aborto séptico es una patología de las clases bajas, con bajo nivel socio-económico. Este es el hecho por lo que las mujeres jóvenes de clases bajas deben recurrir a métodos menos "profesionales" por lo que están peligrosamente expuestas a sufrir complicaciones infecciosas, muchas veces severas con posibilidades ciertas de muerte.³

Debe destacarse que se considera que las mujeres de todos los estratos sociales acceden a un aborto clandestinamente, sea la maniobra que sea. En los países desarrollados como en EE.UU. y los países de Europa Occidental, se han informados grandes cambios con respecto a la presentación clínica y con una notable baja en la tasa de mortalidad en los últimos 20 años. Este hecho fue atribuido a la mayor información general, a la mejor disponibilidad de métodos anticonceptivos y atención rápida de las complicaciones, sin olvidar que en esos países el aborto es una práctica legal.^4.5 Esta es una patología que ostenta una alta tasa de mortalidad, si consideramos la SA, esta llega globalmente al 23 % de los casos y en el síndrome de Mondor llega al 60%. Esta tasa de mortalidad obedece a la instalación del cuadro de shock séptico y a una modalidad evolutiva: el síndrome de insuficiencia de múltiple órganos (SIMO) que está vinculado a la puesta en marcha de la cascada inflamatoria en donde intervienen por lo menos unos 100 mediadores químicos.^{6.7.8 7.13}

ABORTO SEPTICO: EL PROBLEMA ^2.5

Llamamos aborto séptico a aquel aborto espontáneo o provocado que sufre una complicación infecciosa y progresa, como veremos más adelante, al cuadro de sepsis con todo su cortejo signo-sintomático y fundamentalmente con las alteraciones hemodinámicas típicas de la sepsis. La infección normalmente empieza como endometritis, involucra el endometrio e infecta a los productos retenidos de concepción. La sepsis por aborto se presenta con un gran compromiso general, metrorragia y fiebre, leucocitosis, a veces loquios fétidos. En su forma más grave hay participación de órganos distintos al ginecológico, constituyendo un espectro amplio de patología infectológica, es por ello que consideramos útil, desde un punto de vista descriptivo y didáctico, considerar al aborto según su grado de afectación general en:

Aborto Infectado Simple

Es aquel aborto provocado o espontáneo donde la infección esta circunscripta a la cavidad uterina (endometritis), o se encuentra bloqueada en el hemiabdomen inferior (flemón del ligamento ancho y pelviperitonitis). Clínicamente se manifiesta por síndrome febril, examen ginecológico doloroso, empastamiento de los anexos y la eliminación de secreciones fétidas, sin tener un gran compromiso general.

Aborto Septico

Es aquel aborto donde la infección se ha propagado por vía linfática, hemática y/o canalicular, o bien existe endo o exotoxemia, con diseminación a distancia o por contigüidad, comprometiendo de esta manera la estructura y función de otros parénquimas. Clínicamente pueden observarse signos locales o regionales de infección como pelviperitonitis, peritonitis difusa, tromboflebitis pelviana y/o signos de diseminación de los microorganismos o sus toxinas (sepsis, alteracioneshemodinámicas, hígado, pulmón y riñón de sepsis, trastornos de la coagulación, encefalopatía, hemorragia digestiva). La activación de los mediadores inflamatorios son los que provocan, dentro un gran espectro de consecuencias nefastas, hemólisis y el grave cuadro de shock, con la posibilidad de evolucionar al SIMO, cuadro que encierra una altísima mortalidad.

Sindrome de Mondor

Es una dramática situación que sigue a aquel aborto séptico provocado o espontáneo. Suele aparecer dentro de las 24 a 48 horas de producido el aborto, es extremadamente grave, presenta una alta tasa de mortalidad (alrededor del 60 %) y es provocado por gérmenes anaerobios esporulados (Clostridium perfringes en el 80 % de los casos) que como resultado de la endotexemia, ocasionan hemólisis severa acompañada de trastornos de la circulación con shock o hipotensión refractaria, coagulación intravascular diseminada, acidosis metabólica importante e insuficiencia renal aguda. Tiene una tríada sintomática característica compuesta por anemia, ictericia y cianosis, lo que constituye el llamado síndrome tricolor (pálido por la anemia, amarillo por la ictericia y azul por la cianosis) otorgando a la paciente la fascies de Fiessinger (tiene un color amarillo cobrizo). Se trata de un síndrome toxémico-hemolítico.

Etiologia

Elementos Abortivos

Como mencionamos anteriormente, detrás de un complicado trasfondo socio-económico, se pueden diferenciar los distintos elementos abortivos de acuerdo a la clase social de la persona involucrada. En las clases sociales bajas, donde no se tiene acceso a la "ayuda" de un profesional la estadística habla de: sondas, tallos de perejil, agujas de tejer, sustancias irritantes (permanganato de potasio), etc. Por el contrario, en las clases más pudientes, se tiene acceso a consulta e instrumentación por parte de "profesionales".³

Bacteriología

Consideramos útil hacer un análisis recordatorio de la microflora vaginal dado que la patología a que hacemos referencia es de origen infectológico y en general se puede decir que la infección que sigue al procedimiento abortivo se produce por contaminación de esta flora. Esta microflora está constituida en condiciones normales por:

• Bacilo de Döderlein.
• Flora cocoide Gram positiva.
• Flora enteral.

Esta flora se encuentra en un equilibro estable sin provocar enfermedad infecciosa local y mucho menos sistémico. Pero cuando algún procedimiento altera ese equilibrio o rompe la barrera mucoso-cutánea, dichos gérmenes se tornan invasores y agresivos provocando el inicio de un proceso infeccioso limitado, en un principio, a la esfera endometrial. Si la agresión es más severa, afectando el útero en su totalidad produce una mioendometritis, pudiendo evolucionar hacia la sepsis sistémica y luego la posibilidad del SIMO. En un trabajo realizado en el Servicio de Terapia Intensiva del Hospital Durand, en aborto séptico, se hallaron los siguientes gérmenes (tabla 1):³

Tabla 1: GÉRMENES AISLADOS POR HEMOCULTIVOS
Germen aislado	nº de hemocultivos positivos
Escherichia Coli	8
Klebsiella	3
S. Aureus	3
Pseudomona Aeruginosa	2
Enterobacter Cloacae	1
Bacteroides Fragilis	1
Clostridium s/p	1

La patogenia de la sepsis por Gram negativos, quedó bien establecida, que está en directa relación con la pared de estos gérmenes. El estímulo del sistema inmunocompetente que gatilla la puesta en marcha del fenómeno inflamatorio se produce a través de las toxinas bacterianas. El prototipo de ellas es la endotoxina bacteriana. Esta se encuentra localizada en la parte externa de la pared bacteriana, su estructura bioquímica es similar en todos los gérmenes Gram negativos, está representado por un polisacárido y el lípido A. La estructura de este lípido A es común a todos los Gram negativos y es aquí donde reside la capacidad patogénica del lipopolisacárido. Las exotoxinas son responsables de acción patogénica directa sobre células blanco (neurotoxinas) o sobre sus membranas celulares.^9.10.11

Una mención especial merece el germen causal del síndrome de Mondor: el Clostridium perfringens. Bacteriológicamente pertenece al género de bacilos Gram positivos, que crecen en anaerobiosis y forman esporas. En lo que respecta, específicamente al C. perfringens, se ha reportado que se recupera de diversas muestras clínicas con una frecuencia del 89 %. La capacidad de formar esporas depende de la temperatura óptima para su aparición, que está alrededor de los 70 a 80ºC, pero es raro observarlas en muestras clínicas. Los clostridios son fácilmente hallados en varios sitios: suelos, tierra y también como flora habitual del intestino humano, y de diversos animales. La primera descripción del Clostridium perfringens data del año 1898 y fue hecha por Veillon y Zuber. Es el responsable de tres síndromes histiotóxicos clostridiales (tabla 2), es el clostridio más fácilmente hallado incluyendo hemocultivos y los cultivos de sitios infectados: infecciones intraabdominales, del aparato genital femenino y de partes blandas. Se han descripto doce toxinas producidas por este clostridio, cuatro de ellas son letales y sirven para clasificarlos en cinco especies (de la A a E). Del intestino humano se han recuperado clostridios tipo A que contiene solamente la a toxina (lecitinasa). Es un germen que se aísla en un 5 10 % de la flora genital normal de las mujeres. El C. perfringens es el más fercuentemente involucrado en la gangrena gaseosa, la frecuencia llega al 80 %. La a toxina, es una fosfolipasa de peso molecular 30.000 que produce una intensa hemólisis, daño plaquetario y capilaritis diseminada. Epidemiológicamente contribuyen al desarrollo de gangrena gaseosa la presencia de heridas traumáticas o quirúrgicas, reducida tensión de oxígeno en los tejidos, presencia de cuerpos extraños, insuficiencia circulatoria, y en general, constituye parte de una infección polimicrobiana.¹²

Tabla 2 enfermedades producidas por clostridium perfringens
Patología	Germen	Toxina
Infección de tejidos blandos Gangrena gaseosa	Clostridium perfringens (otros)	a toxina
Enteritis necrotizante	Clostridium perfringens tipo C	b toxina
Intoxicación alimentaria	Clostridium perfringens tipo A	enterotoxina

CUADRO CLINICO

La signo-sintomatología clínica del aborto infectado se diferencia de acuerdo con el compromiso sistémico alcanzado por la infección. En forma genérica se trata de una paciente que cursaba un embarazo y que llega a la consulta con metrorragia, con o sin repercusión hemodinámica de acuerdo a la cantidad de sangre perdida. La repercusión sistémica del cuadro está en relación directa al grado de compromiso infeccioso, así, en el aborto simple infectado, donde hay un compromiso no profundo, es decir, sin infección de la cavidad uterina, a la que se denomina endometritis, o hay infección bloqueada en el hemiabdomen inferior (flemón del ligamento ancho y pelviperitonitis), el cuadro clínico se manifiesta por síndrome febril, taquicardia, leve hipotensión arterial. El examen ginecológico (tacto vaginal) resulta doloroso, hay empastamiento de los anexos, que son dolorosos al tacto y la característica eliminación de secreciones fétidas, sin que haya un gran compromiso sistémico.

Por el contrario, cuando estamos frente a un aborto séptico, la infección se ha propagado por vía linfática, hemática y/o canalicular. El cuadro séptico se origina por la invasión bacteriana en sí, pero además por la endotoxemia secundaria a aquella invasión. El paso siguiente es la activación de la cascada inflamatoria, que como veremos más adelante, son los responsables directos de las manifestaciones clínicas. Es posible observar signos focales de infección como pelviperitonitis, o peritonitis diseminada con reacción peritoneal abdominal, en los casos de perforación uterina. Puede aparecer tromboflebitis pelviana la que puede manifestarse por edema de ambas piernas y dolor pelviano. Pero el signo distintivo de este cuadro es el compromiso sistémico por la sepsis, resultado directo de la infección, en forma primaria y secundariamente mantenida y magnificada por la activación de los mediadores inflamatorios. La paciente se presenta con fiebre, alteraciones del status mental, desde estupor hasta la excitación psicomotriz, pudiendo dar focalización neurológica si ha habido embolia séptica. Desde el punto de vista hemodinámico, como es bien sabido, el cuadro séptico atraviesa por distintas etapas, primero el denominado shock oculto que puede estar manifestado por alteraciones en la presión arterial, inquietud, desasosiego sin causa aparente, variaciones en la oxemia, etc. La llamada fase caliente de la sepsis compuesta por un síndrome hiperdinámico: taquicardia, con aumento del volumen minuto con resistencias periféricas bajas. Este cuadro, sin una respuesta favorable al tratamiento, evoluciona a la fase fría de la sepsis (shock séptico) con deterioro progresivo de toda la hemodinamia: severa depresión miocárdica, hipotensión refractaria al tratamiento, volumen minuto disminuido y bajas resistencias periféricas. A toda esta catástrofe hemodinámica se le suma la caída secuencial de los otros aparatos constituyendo así el SIMO, por lo que es posible observar distress respiratorio agudo (SDRA), hemorragia digestiva alta o baja (HDA-HDB), insuficiencia renal aguda anúrica o no (IRA), disfunción hepática manifestada por alteraciones de la coagulación, hipoalbuminemia, aumento de las transaminasas, hiperbilirrubinemia y encefalopatía hepática. La falla hematológica se manifiesta por hemólisis, leucopenia, plaquetopenia y alteraciones en la coagulación manifestadas por un alargamiento del Quick y del KPTT.

DEFINICIONES

Dado que hemos estado manejando palabras como infección, sepsis, shock séptico, etc., que podría causar algunas confusiones, creemos conveniente aclarar estos términos usados siguiendo lo establecido en el Consenso del Colegio Norteamericano de Patología Torácica y la Sociedad de Medicina Crítica de los EE.UU., que en 1991 se ocupó de precisar el significado de varias situaciones a fin de eliminar confusiones en la comunicación, estandarizar los términos, comparar protocolos y evaluar terapéuticas.^13.14

• Infección
  Es el fenómeno microbiológico caracterizado por respuesta inflamatoria a la presencia de microorganismos o la invasión de tejidos normalmente estériles.

• Bacteriemia
  Es la presencia de bacterias viables en sangre. De igual valor es la presencia virus, hongos, parásitos, etc.

• Síndrome De Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS)
  Está compuesto por temperatura mayor de 38°C, o menor de 36°C; frecuencia cardíaca mayor de 90 por minuto; taquipnea con una frecuencia respiratoria mayor de 20 por minuto o hiperventilación indicada por una pCO₂ menor de 32 mmHg; glóbulos blancos mayor de 12.000 o menos de 4.000 o más del 10% de neutrófilos inmaduros.
  
  En un intento de mejorar las comunicaciones verbales y escritas concernientes a la infección en relación con el SIRS, se recomienda la adopción de la siguiente nomenclatura:

• Sepsis
  Es el SIRS desencadenado por una infección confirmada. El fenómeno sepsis representa la respuesta inflamatoria sistémica a la presencia de infección. Manifestada por dos o más de las siguientes condiciones: temperatura > de 38° o < de 36°, frecuencia cardíaca > de 90 por minuto, frecuencia respiratoria > de 20 por minuto o una pCO₂ < de 32 mmHg, glóbulos blancos > de 12.000 o < de 4.000 o más del 10% de formas inmaduras.

• Sepsis Severa
  Se define como sepsis asociado a disfunción orgánica, hipoperfusión tisular o hipotensión. Hipoperfusión e hipotensión pueden incluir pero no limitarse a acidosis láctica, oliguria o alteración aguda del estado mental. Hipotensión por sepsis definida como una presión sistólica < de 90 mmHg o su reducción de 40 mmHg de la TA de base en ausencia de otras causas de hipotensión.

• Shock Séptico
  Hipotensión inducida por sepsis, a pesar de una adecuada resucitación con fluidos, con anormalidades de perfusión que pueden incluir pero no limitarse a acidosis láctica, oliguria, alteración aguda del estado mental. Los que reciben vasopresores pueden no presentar hipotensión al momento de valorar las alteraciones de la perfusión pero debe considerarse como shock séptico.

• Síndrome De Disfunción Múltiple De Órganos (MODS) 
  Presencia de alteración de la función orgánica en un paciente agudamente enfermo, de manera tal que la homeostasis no puede ser mantenida sin intervención terapéutica (figura 1).
  Actualmente se acepta que el SIRS y el síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS) puede ser desencadenado por infección y otras noxas como quemaduras extensas, politraumatismo, pancreatitis aguda, y otras injurias. Roger Bone graficó este fenómeno, dándole una visión amplia en lo que hace a la compleja interacción desarrollada entre el huésped-infección-sepsisdesembocando en el temido shock séptico, posteriormente el cuadro deMODS y la consecuencia mas temida: la muerte (figura 1).⁹

Figura 1

FISIOPATOLOGÍA

El grave cuadro de shock, en el que desencadena en algunas oportunidades el aborto séptico y donde son infructuosos todos los esfuerzos para tratarlo, pese a la celeridad y la intensidad de los tratamientos realizados (legrados, histerectomías, asistencia respiratoria mecánica, hemodiálisis precoz, uso de drogas vasoactivas, etc.), responde a la activación de una cantidad muy grande de mediadores: químicos, llamadas citokinas de las que se conocen más de 100;^2.3.6.7 la activación de los polimorfonucleares, el fenómeno de la isquemia-reperfusión, que en realidad, aunque se los describe por separado (para una mejor comprensión), no es en realidad otra cosa que distintos mecanismos íntimamente relacionados unos con otros que se ponen en marcha en forma secuencial y se autoalimentan por mecanismos de feed-back. El fenómeno inicial, en la sepsis, que pone en marcha el complejo proceso de la cascada inflamatoria conjuntamente con la lesión panendotelial vascular está desencadenado por bacterias (Gram - y Gram +), más específicamente los componentes de la pared bacteriana (predominantemente en los Gram negativos), aunque también son capaces de desencadenar este fenómeno los hongos, parásitos y virus. Estos microorganismos, al producir infección, activan dos canales de respuesta: humoral y celular.^15.16 Estas, en última instancia actúan sinérgicamente y se autoalimentan mediante complejos mecanismos de feed-back.^10.17 Los avances, recientemente logrados, en biología molecular e ingeniería genética pusieron luz sobre algunos aspectos relacionados con la evolución de los cuadros sépticos. Está claro, ahora, que el fenómeno de estado inflamatorio sistémico, la aparición de shock séptico y la evolución al síndrome de disfunción multiorgánica (MODS), no sucede directamente en respuesta a factores exógenos, sino como consecuencia de la acción de mediadores producidos por el propio huésped.¹⁶ En la génesis del MODS, cuadro que fue descripto por primera vez por Tilney en 1973, en pacientes de Terapia Intensiva a raíz del sostén de la vida con los cuidados propios de estas áreas de atención médica que sigue al cuadro de sepsis, hoy se habla de tres mecanismos que actúan en forma simultánea (figura 2):

1. El mecanismo de los mediadores: incluye mediadores humorales (citokinas, metabolitos del ácido araquidónico, NO) y celulares (macrófagos y neutrófilos).
2. El mecanismo de la alteración de la microcirculación y el fenómeno de isquemia / reperfusión.
3. El mecanismo que involucra al tubo digestivo.¹⁶

Aunque quizá exceda los propósitos de este escrito, vamos a describir brevemente los mediadores más conocidos que están involucrados en el desarrollo del shock séptico y el fallo múltiple de órganos.

El mecanismo de los mediadores

Este mecanismo involucra la estimulación de los macrófagos y éstos a su vez conducen a una sobreproducción de citokinas tales como interleukina 1 (IL-1), Factor de Necrosis Tumoral a (TNFa), IL-6 e IL-8. Estas citokinas activan la producción de mediadores secundarios que incluyen: óxido nitroso (NO) antiguamente conocido como factor de relajación endotelial, metabolitos del ácido araquidónico, bradikinina e histamina, los cuales activan a los neutrófilos y células endoteliales perpetuando la injuria tisular. Este mecanismo se perpetua a si mismo, produciendo lo que se conoce como efecto dominó.^16.17.18 Experimentalmente se ha logrado inducir y reproducir la respuesta séptica por la inyección de agentes inflamatorios, endotoxinas, o citokinas como el TNF-a e IL-1. Dado que los mediadores inflamatorios tienen un efecto benéfico en situaciones normales, es difícil explicar porqué hablamos de su efecto dañino y por lo tanto determinar en cual situación clínica el bloqueo de la cascada de mediadores vs su estimulación puede ser beneficiosa. Haslett, ha esgrimido una hipótesis molecular. Sugiere que el síndrome séptico se debe al fallo de los mecanismos involucrados en la inflamación. Según esta hipótesis estaría alterado el proceso de apoptosis. Los neutrófilos en proceso apoptótico son reconocidos y fagocitados por los macrófagos sin liberación de proteasas ni radicales libres. Esto establece dos posibilidades: que falle el proceso de apoptosis de los neutrófilos y/o que haya inhabilidad de los macrófagos para reconocer o fagocitar a estos neutrófilos en proceso apoptótico.^16.18 Este concepto encuentra sustento en la evidencia que las citokinas inflamatorias IL-1, IL-6, TNFa y las endotoxinas retardan la apoptosis de los neutrófilos. En la tabla 3 se muestran algunos de los mediadores más conocidos y sus efectos.

Figura 2

El mecanismo de la alteracion de la microcirculacion y el fenomeno de la isquemia/reperfusion

Como todos sabemos, uno de los elementos diagnósticos para poder hablar de shock es, a grandes rasgos, la hipotensión arterial. Por este motivo se postula que la injuria orgánica esta relacionada a la isquemia y/o injuria endotelial vascular. Proviene en parte de la observación que la injuria (isquemia) seguida de un episodio de isquemia/reperfusión (como fenómeno segundo o second hit) puede conducir al desarrollo del MODS. Esta hipótesis microcirculatoria considera tres mecanismos:

• Inadecuada disponibilidad de O₂ a las células y tejidos (proceso de isquemia).
• El fenómeno de isquemia/reperfusión y la consecuente generación de radicales libres.
• Injuria tisular debido a la interacción de los leucocitos con el endotelio.

La importancia de la isquemia esta dada en que el fracaso para mantener una adecuada disponibilidad y liberación de O₂ a los tejidos. Los estudios de biología molecular establecieron que las células endoteliales son partícipes activos en la regulación del flujo sanguíneo, coagulación e inflamación, junto con los neutrófilos circulantes parecen ser los promotores de la isquemia y la injuria. Este paradigma, de interacción entre los leucocitos y el endotelio, que provoca injuria tisular, parece ser la vía patogénica común a diversos factores iniciales incluyendo bacterias, endotoxinas, citokinas e isquemia.

Las células endoteliales una vez activadas, expresan receptores de superficie: ELAM-1 e ICAM-1 que promueven la adherencia y activación leucocitaria. Esto promueve la trombosis microcirculatoria y la injuria endotelial mediada por leucocitos. Así la activación de las células endoteliales resulta en isquemia tisular y en última instancia conduce al fallo orgánico, luego la posibilidad de la aparición del MODS.

En el otro extremo, la inducción de citokinas es de indudable beneficio para el control y eliminación de patógenos bacterianos. Este hecho, el balance entre lo útil y lo dañino, que parece contradictorio, es válido y permanece aún sin una clara explicación. Pero, obviamente, hay una neta interacción entre la activación de los mediadores y el daño endotelial mediado por la isquemia. La interacción entre neutrófilos/células endoteliales/receptores de superficie son necesarios para la erradicación bacteriana, y la intervención para lograr un efecto de down-regulation de este proceso puede conducir a efectos indeseables.^16.17.18 Aparentemente, la reperfusión que sigue al fenómeno de isquemia puede ser el elemento más importante en la patogénesis del MODS que el período de isquemia mismo. Aunque la restauración del flujo es absolutamente necesaria para la sobrevida del órgano, puede inducir o exacerbar la extensión de la injuria isquémica a través de la generación de radicales libres, hecho este que puede ser prevenido por la administración de agentes que "limpien" (scavengers) o bloqueen la generación de radicales libres. Hay muchas fuentes biológicas de radicales libres, pero la mayor fuente parece ser la vía de la xantino-oxidasa y la de los leucocitos activados. Aunque no se ha probado, el hecho que la conversión de la xantino dehidrogenasa a xantino oxidasa toma solo 10 segundos en el intestino, 8 minutos en corazón y 30 minutos en hígado, riñón y pulmón, podría explicar la susceptibilidad diferente de estos órganos a la injuria tisular mediada por isquemia/reperfusión.

Tabla 3 Mediadores de la respuesta inflamatoria y sus efectos
Mediador	Efectos
Factor de necrosis tumoral a (TNF)	Libera IL-1, IL-6, IL-8, Leucotrienos, PAF, TXA2, PG. Estimula la producción de células polimorfonucleares por la médula ósea y aumenta su actividad fagocítica. Promueve la adhesión de células endoteliales, polimorfonucleares, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos por inducción de la expresión de las moléculas de adhesión. Activa la cascada de la coagulación y el sistema del Complemento. Por acción en hipotálamo produce fiebre. Efecto inotrópico negativo.
Interkeukinas IL-1	Libera TNF, IL-6, IL-8, Leucotrienos, TXA2, PG, estimula su propia producción. Activa los linfocitos B y T y la producción de anticuerpos. Activa la adhesividad del endotelio, polimorfonucleares, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos por inducción de la expresión de las moléculas de adhesión. Activa los polimorfonucleares. Aumenta la actividad procoagulante del endotelio. Actúa sinérgicamente con el TNF. Inotrópico negativo. Produce fiebre (hipotálamo).
IL-2	Libera TNF o IFNg. Inotrópico negativo. Aumenta el gasto cardíaco.
IL-4	Aumenta la adhesión de los linfocitos al endotelio. Induce la expresión de antígenos en los macrófagos. Aumenta el TNF, IL-1 inducida por la expresión de células endoteliales; pero inhibe la expresión incrementada de moléculas de adhesión por el TNF, IL-1 o IFN g.
IL-6	Induce las proteínas de fase aguda. Activa la diferenciación de linfocitos B y T. Inhibe la producción de TNF.
IL-8	Quimiotáctico para los neutrófilos y linfocitos. Inhibe la adhesión del leucocito al endotelio. Disminuye la hiperadhesión inducida por éstas moléculas.
IFN g	Libera TNF, IL-1, IL-6, aumenta la producción de las moléculas de adhesión. Actúa sinérgicamente con el TNF. Activa los polimorfonucleares y realza su actividad fagocítica. Promueve la activación macrofágica, su función microbicida y la expresión de receptores celulares para el TNF.
Endotelina 1	Promueve vasoconstricción
PAF	Libera TNF, Leucotrienos, TXA2. Activa los leucocitos y la formación de radicales libres. Favorece la agregación plaquetaria y la trombosis. Altera la permeabilidad micovascular, favorece la pérdida de fluidos. Inotrópico negativo.
Leucotrienos	Promueve la quimiotaxis de los neutrófilos y su agregación al endotelio. Aumenta la permeabilidad capilar. Inotrópico negativo, disminuye el flujo coronario.
TXA2	Vasoconstrictor. Libera el factor de relajación endotelial y estimula la producción de prostaciclina. Agregación plaquetaria y acumulación neutrófila. Incrementa la permeabilidad vascular. Broncoconstricción.
Prostaglandinas PGE2	Inhibe la producción de IL-1. Bajas concentraciones estimulan la liberación de TNF. Altas concentraciones suprimen la producción de TNF. Vasodilatación. Aumenta el flujo sanguíneo. Actúa sinérgicamente con la prostaciclina incrementando los efectos de la serotonina y bradikinina en la permeabilidadvascular.
PGI2 (Prostaciclina)	Inhibe la agregación y adhesión plaquetaria. Vasodilatación. Aumento del flujo sanguíneo. Relajación del músculo liso.
Fosfolipasa A2	Libera ácido araquidónico. Hipotensión. Disminuye la resistencia vascular sistémica y la fracción de eyección. Aumenta el gasto cardíaco.
C3a	Degranulación de los mastocitos. Libera mediadores vasodilatadores
C5a	Degranulación de mastocitos. Libera mediadores vasodilatadores y TNF. Realza la activación de polimorfonucleares.

El mecanismo que involucra al tubo DIGESTIVO

El concepto que el intestino es el motor del fallo múltiple de órganos fue propuesto por Meakins y Marshall. Permite, en parte explicar la observación clínica que el 30% de los pacientes con bacteriemia o sepsis que morían de MODS, no tenían foco infeccioso demostrable. Se pensó entonces, que el tubo digestivo con sus bacterias intraluminales podía ser el "culpable" de la producción de bacteriemias. Otro hecho importante es que algunas infecciones en pacientes críticos son causadas por gérmenes que normalmente son encontrados en la flora entérica. Este fenómeno conocido como traslocación bacteriana, se observó luego de injuria tal como: shock séptico y hemorrágico, trauma, quemaduras, malnutrición, el fenómeno de isquemia/reperfusión e inflamación, todas estas entidades que predisponen al desarrollo del MODS.^16.18 La pérdida de la función de barrera, que ejerce el intestino, es un pre-requisito para la traslocación bacteriana. Hay varios hechos que alteran esta barrera uno de ellos el uso de antibióticos de amplio espectro que causa alteración de la ecología intestinal. El crecimiento excesivo de gérmenes Gram negativos o cándida predispone a traslocación bacteriana. El uso de nutrición parenteral compromete la inmunidad intestinal y las defensas mecánicas. A pesar de todo esto hay datos contradictorios. No se ha podido demostrar una correlación puntual entre la traslocación bacteriana y las complicaciones infecciosas. Una probable explicación habla que en realidad es la endotoxina antes que la traslocación bacteriana per se, el factor crítico que inicia y perpetua el MODS y por consiguiente el marcador de la evolución del padecimiento del paciente.

Probablemente, el tubo digestivo es un componente más que genera factores múltiples y secuenciales que inician el MODS. El tubo digestivo puede considerarse como generador y mantenedor del proceso inflamatorio, magnificado y descontrolado tal como aparece en la disfunción multiorgánica. Recientemente quedó evidenciado que el tubo digestivo es productor de citokinas (por ej. IL-6, TNF-a, etc.) en respuesta al shock, aún en ausencia de traslocación bacteriana. El tubo digestivo, actuando en forma sinérgica con las células inmunes responden al shock con un mecanismo deup-regulation en la expresión de las citokinas y disminuyendo la respuesta inmune de la IgA a los antígenos intestinales. Dado que la Ig A es una inmunoglobulina no flogótica (no activa al Complemento) su reducción podría llegar a ser un factor que exacerbe la respuesta inflamatoria. El mecanismo intestinal se suma a la de los mediadores macrofágicos y al de la isquemia/reperfusión, que funcionaría como una fuente adicional de inflamación en el modelo golpes múltiples (hit-multiple) del MODS.^16.17.18 Según este modelo, el desarrollo del MODS no estaría en relación a la gravedad de la injuria inicial, sino dependería de injurias sucesivas (hemorragias, shock, sepsis, stress quirúrgico o anestésico, etc.), esto a su vez generaría una secreción constante, aunque no elevadas, de las diversas citokinas y los demás componentes de la cascada inflamatoria.

Tratando de unir secuencialmente los conceptos expresados, se podrían describir los sucesos evolutivos del shock séptico como siguen. Definido el foco infeccioso (absceso, celulitis, endocarditis, peritonitis, foco gineco-obstétrico en nuestro caso), la etapa siguiente sería la invasión al torrente sanguíneo de bacterias (bacteriemia) o sus productos (endo o exotoxinas). Una vez que se ha producido este suceso se activan las defensas del huésped: se pone en marcha el sistema mononuclear-macrofágico (monocitos, macrófagos, neutrófilos), se activan las células endoteliales. Estos en su conjunto ponen en marcha lo que se conoce con el nombre de pánico inmunológico al liberar mediadores de la cascada inflamatoria (TNF, IL-1, IL-2....IL-12, Complemento, trastornos en la Coagulación, Endorfinas, Eicosanoides, Radicales Libres, Interferón, Kininas, Oxido Nítrico). Este conjunto de mediadores inflamatorios tiene varias consecuencias fisiopatológicas, siendo quizá, las más importantes por los efectos hemodinámicos, las siguientes:

1. Efecto miocárdico directo: depresión ventricular izquierda.
2. Efectos pulmonares y periféricos: vasodilatación, vasoconstricción, injuria endotelial.

Ambos hechos desencadenan insuficiencia circulatoria expresada por acidosis láctica, alteraciones de la microcirculación (trombosis-isquemia-reperfusión), descenso de la resistencia vascular sistémica, aumento del consumo de O₂, con lo que se conoce como dependencia patológica (que luego veremos).

Esto produce tres eventos que interaccionan entre sí:

• Severo descenso de la resistencia vascular sistémica: el 20% de los pacientes evolucionan hacia la hipotensión refractaria y muerte.
• Severa depresión miocárdica: el 5% de los pacientes evolucionan hacia la hipotensión refractaria y muerte.
• MODS: el 25% de los pacientes evolucionan al fallo multiorgánico y muerte. El 50% presenta reversión de la hipotensión, recuperación miocárdica y del sistema multiorgánico, con aumento de la sobrevida. ^9.10.11.17

Por todo lo dicho anteriormente, es entendible que la evolución microbiológica seaindependiente de la evolución clínica y que la mortalidad, por lo tanto no dependa del germen causal.^17.18

DIAGNOSTICO Y EVALUACION

Al diagnóstico de este cuadro se llega, fundamentalmente por la presentación clínica de la paciente. Como dijimos antes, se trata de una paciente que se presenta con metrorragia, dolor abdominal bajo y síndrome febril; esto sumado al antecedente de estar cursando un embarazo y, si es posible, rescatar el dato de que maniobras abortivas se han usado. Obviamente, vamos a necesitar de estudios de laboratorio rutinarios. Estos incluyen:

• Hemograma completo y hematocrito.
• Beta HCG.
• Glucosa, urea, creatinina, ionograma. Gases en sangre.
• Hepatograma completo.
• Estudio de coagulación con recuento de plaquetas.
• Grupo y factor Rh.
• Pancultivos: hemocultivos para gérmenes aeróbicos y anaeróbicos, urocultivo y se deben incluir cultivos de endocervix (aeróbicos, anaeróbicos, Clamydia).

Debemos tener una ecografía ginecológica en busca de productos de la concepción retenidos en el útero, masas anexiales y líquido libre en cavidad. También sería de utilidad tener una radiografía de abdomen de pie y acostada en busca de aire libre o la presencia de cuerpos extraños.

Debemos hacer diagnóstico diferencial con otros procesos infecciosos de la cavidad abdominal y los denominados EPI (enfermedad pélvica inflamatoria):

• Apendicitis aguda.
• Embarazo ectópico.
• Trauma y embarazo.
• Infección urinaria y embarazo.
• Vaginitis y vulvovaginitis^{19.20.21.22.23}

La evaluación y valoración pronóstica se hace al ingreso a la sala de Terapia Intensiva. Para tal fin utilizamos el score de APACHE II y score de disfunción multiorgánica (SDOM). Aunque resulte redundante, nos parece útil hacer un breve recordatorio de ambos sistemas de puntuación.

• APACHE II: Acute Phisiology and Chronic Health Evaluation

El score de APACHE II (Acute Phisiology and Chronic Health Evaluation),^24.25.26 en su versión original data del año 1981. La evolución del sistema original fue introducida por el año 1985, y fue denominado APACHE II, presentando modificaciones más que importantes. Esta nueva versión del APACHE, califica a los pacientes con un mínimo de 0 y un máximo de 71 puntos, y su obtención se hace sobre la base del cálculo de tres grandes ítems:

1. PFA (parámetros fisiológicos agudos): valora doce parámetros.
1. Puntaje asignado por edad del paciente.
1. Puntaje asignado por alteraciones crónicas de la salud del paciente.

Sin temor a equivocarnos, podemos decir que en nuestro medio, es el más utilizado, por su versatilidad, facilidad en su confección, datos aportados, habiendo sido validado en varios trabajos llevados a cabo en distintos países. Se mostró muy confiable al momento de establecer un pronóstico (peligro de morir) de acuerdo al puntaje de ingreso el cual correlaciona en forma directa con la gravedad del cuadro al momento de ser admitido en la Unidad de Cuidados Críticos. Una excepción a esto lo constituyen los pacientes cardiovasculares, en los cuales hubo una pobre correlación con el riesgo de muerte.^27.28.29.30 La capacidad predictiva de este sistema de puntuación, relacionando los distintos grupos de pacientes (de acuerdo al puntaje de ingreso) con la probabilidad de muerte se muestra en las tablas 4, 5 y 6. Los grupos de pacientes están compuestos de la siguiente manera:

Tabla 4: grupos APACHE II por puntaje
Grupos de APACHE II		Puntos
I	Ia	0 a 4
	Ib	5 a 9
II	IIa	10 a 14
	IIb	15 a 19
III	IIIa	20 a 24
	IIIb	25 a 29
IV		> o = a 30

La mortalidad distribuida según los grupos y subgrupos de APACHE II se muestra como sigue:

Tabla 5: Mortalidad segUn el grupo APACHE II
Grupo APACHE II	Mortalidad estimada
I	10 %
II	30 %
III	72 %
IV	95 %

Tabla 6: Mortalidad segun el subgrupo APACHE II
Subgrupo APACHE II	Mortalidad estimada
Ia	5 %
Ib	10 %
IIa	33 %
IIb	45 %
IIIa	65 %
IIIb	75 %
IV	95 %

• Score de Disfunción Multiorgánica

Como es bien sabido por todos nosotros, el Síndrome de Disfunción Multiorgánica (SDOM), es la principal causa de morbi-mortalidad de una UTI. Dado que se trata de una entidad dinámica, el SDOM nos otorga un beneficio adicional como lo es que un sistema pronóstico pueda ser utilizado a la vez como un elemento válido en el seguimiento de los pacientes afectados por este síndrome, permitiendo la cuantificación de este complejo cuadro clínico. Este score³¹ se muestra en la tabla 7, y la relación entre el puntaje obtenido y la mortalidad en la tabla 8.

Tabla 7:  Score de Disfunción Multiorgánico
Sistema Orgánico / Puntaje	0	1	2	3	4
Respiratorio (Pa/Fi)	> 300	226 - 300	151 – 225	76 – 150	>/= 75
Renal (Creatinina)	>/= 100	101 - 200	201 - 350	351 – 500	> 500
Hepático (Bilirrubina)		21 – 60	61 – 120	121 – 240	> 240
Cardiovascular (Par)		10.1 - 15	15.1 - 20	20.1 - 30	> 30
Hematológico (Plaquetas)	> 120	81 – 120	51 – 80	21 – 50	< 20
Glasgow	15	13 - 14	10 - 12	7 - 9

Tabla 8:  Relación entre el puntaje obtenido y su correlación con la mortalidad
Puntaje	Mortalidad %
9 a 12	25
13 a 16	50
17 a 20	75

Este modelo demostró tener un valor predictivo positivo de un 97.8 %, un valor predictivo negativo de un 47.7 % y una exactitud del 93.1%. La combinación del score de APACHE II más el score de disfunción multiorgánica resultó el mejor predictor de estadía prolongada en UTI.

A pesar de haber demostrado, ambos sistemas de puntuación, ser útiles y exactos al momento de establecer un pronóstico y la probabilidad de muerte en la mayoría de las patologías, cuando se lo aplicó al aborto séptico, ambos scores dieron resultados erróneos. Ambos sistemas sobrestimaron la probabilidad de muerte al ingreso, por lo que no son fieles a la hora de estimar la mortalidad probable en esta patología. Hasta el momento actual el motivo de esta sobrestimación se desconoce.

TRATAMIENTO

El tratamiento del aborto séptico es un ejemplo de lo que debe ser un trabajo multidisciplinario. Al mismo tiempo se requieren de conductas quirúrgicas, elección rápida y adecuada del antibiótico, reanimación del estado de shock, hemodiálisis precoz, etc. Es decir, trabajo en grupo. Con el único fin de ser algo más didácticos para describir los procedimientos a seguir, nos tomamos la atribución de describir el tratamiento general de esta patología subdividiéndola en un enfoque quirúrgico - obstétrico, un enfoque infectológico y un enfoque general donde nos abocaremos al tratamiento del shock séptico y en donde haremos un apartado especial para una nueva era en el tratamiento del shock séptico representado por la terapia inmunomoduladora de los mecanismos involcrados.

Enfoque quirurgico-obstetrico

Resulta obvio que debe hacerse una remoción quirúrgica de los restos retenidos e infectados habida cuenta que el tratamiento antibiótico por sí solo, sabemos que no es suficiente para dominar este cuadro.^3.8.31 Resulta obvio decir que la conducta quirúrgica es de resorte de los obstetras, quienes en general, a menos que ingresen e shock, son los que reciben a estas pacientes, debiendo decidir la mejor estrategia, es decir que hacer en y que momento hacerlo. Los procedimientos incluyen al LegradoUterino, por ejemplo en los casos con endometritis o aborto incompleto. Sin embargo creemos que no hay dudas en que se debe realizar una Laparotomía en los casos en que haya abdomen agudo, ante la sospecha de perforación uterina, el hallazgo de neumoperitoneo o una punción del Douglas positiva para sangre, material purulento o entérico. La decisión de realizar una Histerectomía no es fácil de tomar ya que habitualmente se trata de mujeres jóvenes, pero hay consenso que se debe realizarla sin dudas ante un cuadro de gangrena uterina, amplia perforación uterina y la aparición de tétanos de origen uterino.

Cabe recalcar que la conducta quirúrgica debe ser precoz y, de acuerdo al cuadro general debe ser lo más expeditiva posible. Queda claro que la no-remoción del foco hará estériles todo intento de modificar el curso de la enfermedad confiando en el uso de los antibióticos o diálisis o ARM. Por otra parte la realización tratamientos quirúrgicos más agresivos de lo aconsejado por el curso de la enfermedad solo acarreará más problemas de los ya existentes, aumentando el porcentaje de mortalidad (stress quirúrgico, stress anestésico [esquema de hits múltiples, secuenciales, del shock séptico]).^4.5.3.8

Enfoque infectologico

La elección del antibiótico y la precocidad en el inicio del tratamiento es uno de los pilares para la curación de esta patología. El esquema inicial debe incluir la cobertura con por lo menos tres drogas, teniendo en cuenta que es una infección polimicrobiana y que usualmente está involucrada la flora vaginal normal, aerobios y anaerobios Gram positivos y Gram negativos, N. Gonorrhoeae, Clamydia trachomatis y el Clostridium (perfiringens/welchii) en los casos de Mondor. Hay varios esquemas antibióticos a elegir, en la siguiente tabla se enumeran los más usados (tabla 9):^5.34.35

Tabla 9: Esquemas antibióticos en aborto séptico
Esquema Antibiótico	Dosis Recomendadas y Vía de Infusión
Metronidazol + Penicilina + Gentamicina	30 mg/kg/día (c/8 hs) 200.000 U/kg/día (infusión ev) 3-5 mg/kg/día (una dosis diaria)
Imipenem o Amoxicilina/Clavulánico + Clindamicina + Ceftriaxona	2 g/día - 12 g/día (c/6 hs - c/8 hs) 1,5 - 2,5 g/día (c/ 8 hs) 4 - 6 g/día (c/8-12 hs)
Clindamicina + Gentamicina	1,5 - 2,5 g/día (c/8 hs) 3-5 mg/kg/día (una dosis diaria)
Ceftriaxona + Metronidazol	4 - 6 g/día (c/8-12 hs) 30 mg/kg/día (c/8 hs)

Enfoque general

La admisión de este tipo de pacientes en la sala de Terapia Intensiva requiere de un compromiso particular de todos sus integrantes. El enfoque debe ser multidisciplinario, compromete por igual al obstetra, al cirujano general, al internista, al nefrólogo y a todo el equipo de Terapia Intensiva (enfermería y plantel médico). Asumiremos que cuando se admite una paciente con diagnóstico de aborto séptico, se trata de una paciente en grave estado, con riesgo de muerte, la mayoría de las veces en Shock Séptico, por lo que nos abocaremos al tratamiento médico del shock, con la posibilidad de requerir alguna intervención quirúrgica que complementa el tratamiento del evento obstétrico.

Las medidas generales a tomar incluyen acceder a una vía central que nos permita medir la presión venosa central (PVC), tratando de hacerlo por punción (hay que evitar las canalizaciones, por la eventual necesidad de accesos vasculares si hay que dializar), armar un plan de hidratación parenteral de acuerdo a la situación hemodinámica, alimentación parenteral precoz. Se debe tener una medida exacta de la diuresis, lo que exige la colocación de una sonda vesical, a pesar del riesgo infectológico que esto conlleva. Las pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda requieren hemodiálisis precoz, sobre todo si cursan con anuria. El ritmo del procedimiento dialítico se determinará de acuerdo a la evolución, pero en un principio debe ser diaria. Cada una de las intervenciones antes descriptas merecerían todo un capítulo para cada una de ellas, pero excede el propósito de esta obra, por lo que remitimos a las publicaciones específicas que tratan con profundidad cada uno de estos temas.

Tratamiento del Shock Septico

A pesar de parecer repetitivos, vamos a definir el término shock. Hablamos de Shock Clínico a un conjunto de signos y síntomas compuesto fundamentalmente por hipotensión, taquicardia, taquipnea, oliguria, alteraciones del status mental, con hipoperfusión de todos los órganos y con distinta repercusión funcional. El enfoque Fisiopatológico del shock nos lleva a considerar que existe una inadecuada capacidad circulatoria para atender a las demandas metabólicas y de oxígeno de los tejidos. En especial, en el encuadre del shock séptico, es lo que se denomina Shock Distributivo, ya que puede haber una disponibilidad de oxígeno normal o hasta aumentada (en algunas situaciones), pero con una gran alteración en su consumo outilización, ya que existe una mala distribución del flujo. Cursa con baja resistencia periférica (aumento del lecho de capacitancia).³³ Como queda expresado el problema principal pasa por la mala utilización del oxígeno, que al no poder ser "consumido" en forma eficiente o adecuada hace ingresar al organismo en metabolismo anaeróbico, con producción de ácido láctico (lactacidemia), generando lo que conocemos como deuda de oxígeno. Este hecho nos lleva a considerar algunos conceptos relacionados con el oxígeno, ya que su utilización, o mejor dicho, su mala utilización pasa a ser el eje del problema. Vamos a considerar, por ejemplo el transporte o disponibilidad de oxígeno (TO₂ o DO₂) o el consumo de oxígeno (VO₂), etc_., que estarán en el ojo del tratamiento como objetivos principales. El monitoreo hemodinámico del paciente séptico como así también el del oxígeno exige la colocación de un catéter de Swan-Ganz. Vamos a familiarizarnos con algunos conceptos que tiene que ver con el oxígeno.

• La fracción inspirada de oxígeno (FiO₂) es de 21 %.
• La presión inspirada de oxígeno (PiO₂) depende de la FiO₂ x (presión atmosférica - 47 mmHg).
• La presión de oxígeno alveolar es PAO₂ = PiO₂ - pCO₂/0,8.
• El cociente a/A = pO₂ / pAO₂ [A = 713 x FiO₂ - (pCO₂/0,08)]. (VN 0,8 a 1)
• El cociente Pa/Fi = pO₂ / FiO₂. (VN 500)
• La disponibilidad de oxígeno (DO₂) = VM x CaO₂ x 10 (VN 600 ml/min.m²)
• El consumo de oxígeno (VO₂) = VM x Da-v O₂ (VN 115-160 ml/min.m²)
• El índice de extracción de oxígeno (ErO₂) = (Da-v O₂ / CaO₂) x 100. (VN 0,2 - 0,3)
• El contenido arterial de oxígeno = Hb x Sat O₂ x 1,39 + (pO₂ x 0,003). (VN 20)
• El contenido venoso de oxígeno = Hb x Sat v O₂ x 1,39 (pvO₂ x 0,003). (VN 15)
• El contenido capilar de oxígeno = Hb x 1,39 + (pAO₂ x 0,003). (VN 22,5)
• La diferencia arterio-venosa = CaO₂ - CvO₂. (VN 4-8 vol%)
• El shunt = CcO₂ - CaO₂ / CcO₂ - CvO₂. (VN 5 %)

Sabemos que en condiciones normales el índice de disponibilidad de oxígeno (IDO₂)oscila alrededor de los 600 ml/min.m², mientras que el índice de extracción (ErO₂), en esas mismas condiciones, es del 25 %. El ErO₂ varía en función del consumo y la disponibilidad (figura 3).

Figura 3

La fisiopatología dice, que en aquellas situaciones en las que se verifica una disminución en la disponibilidad de oxígeno (anemia, hipovolemia, etc.), la respuesta orgánica es el aumento del índice de extracción de oxígeno. Esto sucede hasta llegar a un punto en que se llega a un plateau, ya no hay un aumento de la extracción. Este punto se denomina punto crítico y marca el inicio del metabolismo anaerobio, con la consiguiente generación de acidosis metabólica (gráfico 4).

En los pacientes que cursan un cuadro de shock séptico, esta curva tiene una inscripción distinta: nunca alcanza el plateau, sino que, al contrario, muestra una respuesta lineal, casi infinita en donde se verifica que a mayor disponibilidad, mayor consumo de oxígeno. Este hecho fue interpretado y denominado dependencia patológica generada por la deuda de oxígeno. Esta deuda habría sido adquirida a partir del tiempo cero del shock (inicio), cosa bastante difícil de identificar en los sépticos, hasta que se inicia el tratamiento y la reanimación. Este hecho guarda una estrecha relación con la probabilidad de morir.^15.16.17.33

De acuerdo con estos conceptos, nuestros esfuerzos deberían centrarse en mejorar la relación DO₂/VO₂. Dado que el consumo es una función que no puede ser influida por nosotros, porque depende del metabolismo celular, solo podemos actuar sobre la disponibilidad de oxígeno. La fórmula de disponibilidad de oxígeno considera variables como el volumen minuto y la concentración arterial de oxígeno, trataremos de describir cada uno de los componentes por separado con el fin de ser más didácticos.

En el shock séptico los objetivos terapéuticos, recomendados por los trabajos hechos por Shoemaker y col son:

• Lograr un IC igual o mayor a 4.5 l/min.m².
• Llevar a una DO₂ entre 600 y 1000 ml/min.m².
• Alcanzar un VO₂ igual o mayor a 170 ml/min.m².

El problema es el como llegamos a esos valores.³⁴

Gráfico 4

Volumen Minuto

Existen varios trabajos (Shoemaker y col, Hankeln y col, Abraham y col, Edwards y col, Tuchschmidt y col) que, tomando como base este concepto de deuda de oxígeno, desarrollan una estrategia terapéutica denominada "hiperresucitación", es decir tratar de lograr llegar a valores supranormales de las distintas variables hemodinámicas con lo cual se reduciría en forma notable la mortalidad de estos pacientes críticos, aunque hay controversias varias al respecto.³⁵ En la tabla 5 se muestran comparativamente, los distintos valores hemodinámicos hallados, en condiciones normales y en los distintos tipos de shock (tabla 10).

Expansión con Líquidos

El paciente en shock séptico, por definición está hipotenso, asumimos que también está hipovolémico (aunque en trabajos experimentales se observó que las primeras alteraciones hemodinámicas correspondieron a un aumento de frecuencia cardíaca, aumento del índice cardíaco y de la disponibilidad de oxígeno, como así también una disminución del consumo de oxígeno,^36.37 por lo que nuestro primer objetivo será el de restituir la volemia. Este es un aspecto dificultoso del tratamiento, toda vez que en algunas circunstancias nuestro paciente se encuentra con edemas, lo que habla de dos cosas: la primera es que tiene un exceso de líquido corporal total; la segunda es ese líquido está mal distribuido, tiene hipovolemia arterial efectiva. Este parámetro (la volemia) es de difícil medición, exige estudios radisotópicos para su correcta apreciación.

Tabla 10: Datos hemodinámicos en los distintos tipos de shock
Datos / Condición	Normal	Séptico	Hipovolémico	Cardiogénico
Aurícula derecha	0-6	0-2	0-2	8
Ventrículo derecho	25-0,6	20/25-0/2	15/20-2/6	50-8
Arteria pulmonar	25-0.12	20/25-0/6	15/20-2/6	50-35
Preión capilar pulmonar PCP (Wedge)	6-12	0-6	2-6	35
Presión de Aorta	130-80	< 90-60	< 90-60	< 90-60
Indice cardíaco	3.2 +/- 0,2	> 2,5	< 2	< 2
Resistencia vascular sistémica (RVS)	1500	< 1500	> 1500	> 1500
Resistencia vascular pulmonar (RVP)	< 250	< 250	< 250	< 250

La infusión de líquidos debe estar guiado por la medición de la presión en cuña de la arteria pulmonar (presión Wedge). Aunque la reposición de los líquidos debe ser enérgica y agresiva, el objetivo es compensar el shock, hasta llegar a la precarga óptima, en ciertas circunstancias suele aconsejarse que la expansión sea controlada, o sea, infundir con pequeños volúmenes (100 a 200 cm³), con medición seriada de la Wedge, hasta que alcance un valor de 20 mmHg o no se consiga una mejoría hemodinámica con lo infundido. Hablar de volúmenes a pasar resulta inútil ya que habrá que adecuar los volúmenes a la situación clínica de cada paciente.

La clase de líquidos a infundir es todavía materia de discusión (coloides vs. cristaloides). Los que tienen mayor poder de expansión del espacio intravascular son los coloides, por lo que debemos empezar con ellos. Habrá que elegir entre las gelatinas, los dextranos o la albúmina, sangre entera o glóbulos desplasmatizados, con ese orden de preferencia. Los cristaloides pasan fácilmente al intersticio originando edemas, con poco efecto de expansión del intravascular. A modo de ejemplo diremos que con la infusión de 1 litro de solución fisiológica solo se logra expandir el intravascular en 200 cm³.^38.39

Uso de Inotrópicos

Una vez que hemos logrado llegar a tener una Wedge entre 18 y 20 mmHg, o sea que tenemos valores de precarga adecuadas, si aún no se ha podido lograr mejorar el estado de shock, teniendo en cuenta una presión arterial media (PAM) no superior a 70 mmHg, debemos iniciar el tratamiento con inotrópicos. La primer droga a utilizar es la dopamina, este agente que tiene efectos variables según la dosis (vasodilatador esplácnico a bajas dosis y potente vasoconstrictor a dosis elevadas). Se inicia con un goteo estándar de 5 mg/kg/min, ajustando la dosis de acuerdo a la curva de dosis/respuesta (dosis titulable). La dosis media, si es que se puede hablar de ella ya que existe una amplísima variación en los requerimientos de los inotrópicos (hipovolemia, uso de sedantes y relajantes para ARM, fiebre, etc.), oscila entre los 20 a 30 mg/kg/min, la necesidad de aumentar hasta valores cercanos a 50 mg/kg/min correlaciona con una mala evolución del shock y alta probabilidad de morir (shock irreversible).^40.41 Debemos recordar que los pacientes sépticos desarrollan una disminución de la sensibilidad de los receptores a los inotrópicos. Mientras que en los hipovolémicos esta sensibilidad está aumentada, por lo que a igual dosis en un caso resultará escaso e inefectivo para tratar el shock, y en otro resultará peligrosa por la generación de arritmias cardíacas hasta el paro cardíaco.

La dobutamina induce también, un aumento de índice cardíaco, la DO₂, VO₂ pero con una reducción de las RVS y RVP, hay que tener en cuenta este hecho ya que puede hacer caer la presión Wedge (precarga) haciendo necesario una nueva expansión con líquidos hasta alcanzar un nuevo equilibrio.⁴²

Cuando ni la dopamina ni la dobutamina, ni la expansión hídrica han dado resultado en el tratamiento, se debe agregar adrenérgicos: adrenalina, noradrenalina. Al igual que con las drogas anteriores, las dosis a utilizar necesitan ser tituladas permanentemente. Habitualmente se requieren dosis altas. Este momento está indicando una mala progresión del cuadro, en realidad muchos consideran a esta situación como la toma de medidas "heroicas" dado que a pesar que todo lo hecho no ha sido satisfactorio requiriendo el agregado de otras drogas.

Optimización del Contenido Arterial de Oxígeno

Esto corresponde al segundo término de la ecuación de la DO₂. Aquí hay que considerar los niveles de hemoglobina y la pO₂. El paciente séptico suele tener diversos grados de anemia de causa variada (por la sepsis misma, inhibición medular, insuficiencia renal, etc.) y en particular en la paciente víctima de un aborto séptico se añade la pérdida por metrorragia. Esto hace indispensable que se indiquen transfusiones, ya sea glóbulos sedimentados o sangre entera, pero poniendo especia énfasis en que sea recientemente extraída, ya que lo que nos interesa es ofrecer "carriers" para el oxígeno. El monitoreo lo haremos con los niveles de hematocrito y con la mediciones hemodinámicas que nos aporta el Swan-Ganz. La optimización de la pO₂ requiere desde el uso de máscaras con FiO₂ crecientes, hasta la necesidad de intubación orotraqueal e iniciar la asistencia respiratoria mecánica (ARM) con altas FiO₂, a menudo mayores del 50 %. La modalidad ventilatoria a utilizar estará marcada por el estado de la paciente y los objetivos buscados. Debemos tener en cuenta que un porcentaje no despreciable de estas pacientes desarrolla el cuadro de síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA) hecho este que de por sí generalmente requiere ARM, en muchos casos con la adición de PEEP, lo cual suele desbaratar la ya precaria hemodinamia de nuestra paciente.

TRATAMIENTO INMUMODULADOR EN LA SEPSIS

Hasta no hace mucho tiempo atrás, el tratamiento de los pacientes en shock séptico, SDRA y MODS, estuvo limitado a terapias farmacológicas y los cuidados y tratamientos invasivos llevados acabo en las Unidades de Cuidados Críticos. En la actualidad con la posibilidad del uso de novedosas modalidades terapéuticas,^10.17seguramente se abre una nueva perspectiva, con la esperanza de lograr una mayor sobrevida. Los avances en el conocimiento de la biología molecular de las citokinas, junto a una mejor comprensión de sus efectos fisiológicos y su biología molecular han abierto caminos para una nueva faceta terapéutica:la inmunología.¹⁷

Las mismas incluyen:

• La Disolución de las Endotoxinas, el Bloqueo de los Receptores de las Endotoxinas, la Eliminación de los Mediadores por Medio de la Hemofiltración Utilizando Filtros de Poliacrilonitrilo, Polisulfona o Poliamida

Para la utilización de los Anticuerpos Antiendotoxinas se realizó un primer estudio clínico que utilizó antisuero policlonal J5 (que se une al lípido A), demostrando reducir en un 45 % la mortalidad en pacientes con bacteriemia por Gram negativos. El uso de este antisuero tiene algunos inconvenientes:

• Se necesitan muchos donantes.
• La efectividad del antisuero no puede ser estandarizada.
• Hay riesgo de transmisión de enfermedades.

Sobre la base de esto y para tratar de evitar estos problemas se ideó el desarrollo de anticuepros monoclonales. Estos demostraron algunas ventajas adicionales:

• Permiten producir una gran cantidad de anticuerpos.
• Tienen una larga vida media.
• Pueden ser útiles para tratamiento profiláctico en pacientes de alto riesgo.

Estos hechos dieron pie a dos grandes estudios: Ziegler y col con HA-1ra y Greenman y col con E 5.^14.15 Cuando utilizó el HA-1ra (Ac monoclonal IgM híbrido de ratón) se redujo la mortalidad en pacientes con bacteriemia por Gram negativoscon o sin shock. Cuando se utilizó el E 5 (Ac monoclonal IgM murino) se demostró una modesta mejoría de la sobrevida y resolución del fallo orgánico individual en pacientes con sepsis por Gram negativos, pero esto ocurrió solo en pacientes queno presentaban shock al momento de ser admitidos en el estudio.

Otro método de neutralizar la endotoxina podría ser la su eliminación por remoción extracorpórea de la toxina con el desarrollo de Polimixina B inmovilizada por fibra (PMX-F), utilizando un filtro y realizando hemoperfusión. En animales a los cuales se les inyectó endotoxina se realizó luego hemoperfusión con PMX-F. El resultado a las 24 horas fue una sobrevida del 80 %. En pacientes con shock séptico, Aoki y col describen que luego de la hemoperfusión con PMX-F el nivel de endotoxina desciende en aproximadamente un 30 %, el estado hiperdinámico en términos de índice cardíaco retorna a una línea basal normal.^6.7.10.43

• Inmunoterapia y Citokinas. Neutralización de las Monokinas. Antagonistas del PAF (factor de activación plaquetaria).

• Factor de necrosis tumoral (tnf)

El efecto protector, preventivo del shock séptico experimental, por el uso de anticuerpos monoclonales murino anti TNF estuvo en relación directa a que recibieron tratamiento previo a la infusión de bacterias o endotoxina (Exley y col), hecho este que es imp45osible de determinar en la sepsis. En esta fase del estudio (fase I) los investigadores notaron un significativo aumento de la TAM dentro de las 24 horas de administrado en anticuerpo anti TNF.^6.7.44

• Antagonistas de la il-1 y de su receptor

La atención se ha focalizado en el antagonista del receptor recombinante de la IL-1 (IL-1ra). Este es el tercer miembro de la familia de IL-1, y demostró que liga al receptor de la IL-1 con igual avidez para la IL-1a que para la IL-1b. En su forma recombinante el IL-1ra bloquea los efectos de la IL-1 sin actividad agonista.^3.14 En estudios animales, los datos sugieren que la IL-1ra mejora significativamente la sobrevida y atenúan las alteraciones hemodinámicas, metabólicas y hematológicas luego de la infusión de E. Coli o shock inducido por endotoxina. Además reduce la migración neutrófila y la infiltración pulmonar. Quizá lo más significativo es que es activa aún después de haber inyectado la endotoxina.^6.7.45

• Anticuerpos contra la adherencia leucocitaria

La acumulación de neutrófilos activados en pulmón y otros órganos juegan un rol central en la patogénesis del SDRA y MODS. Sin embargo no está claro cual es el mecanismo de la serie de eventos que conducen a esta acumulación. En una etapa inicial, el proceso del daño orgánico producido por el neutrófilo, involucra la unión de éstas células al endotelio. Esta unión está regulada por la presencia de moléculas de adhesión complementaria que se expresan con posterioridad a la acción de, por ejemplo, endotoxinas, TNF, IL-1, IL-8. El complejo CD11 - CD18 es particularmente importante en la adherencia de los neutrófilos y macrófagos. Se utilizaron anticuerpos anti CD18 en animales encontrando resultados alentadores en los modelos de daño por isquemia/reperfusión (daño mediado por neutrófilos). Los anticuerpos anti CD18 bloquearon la injuria pulmonar, cardíaca e ileal; el pre-tratamiento con anticuerpos anti CD18 evita el secuestro pulmonar de neutrófilos, además atenúa marcadamente el MODS. De acuerdo a estos hechos parecería que la habilidad de los anticuerpos para bloquear la adherencia del sistema neutrófilo / endotelio sería un paso limitante muy importante para atenuar la injuria tisular. Sin embargo por razones no aclaradas, los anticuerpos en cuestión no tuvieron un efecto benéfico en el desarrollo de la injuria orgánica en el curso de la sepsis.^6.7.10.18

• Anticuerpos antifactor tisular

El factor tisular es un potente activador de la cascada de la coagulación, es producido por monocitos, macrófagos y células endoteliales en respuesta a la endotoxina. Además, las células endoteliales lo liberan al ser estimuladas por TNF e IL-1. En un trabajo de Taylor y col, se demostró que es posible reducir la mortalidad y bloquear la coagulopatía en animales infectados por E. Coli cuando éstos recibieron anticuerpos anti-factor tisular. Esto sugiere que el uso de estos anticuerpos puede ser una herramienta importante para intervenir en los eventos que conducen a la sepsis, SDRA y MODS.^6.7.10

• Proteína que incrementa la permeabilidad bactericida (bpi)

In vitro tienen la habilidad de destruir a la bacteria al aumentar la permeabilidad de su pared. Este efecto es bloqueado in vivo por las proteínas plasmáticas. La potencial utilidad clínica de la BPI está evidenciado porque ella parece unirse a la endotoxina y neutraliza su efecto al prevenir la activación del macrófago, además, en animales mejoró la sobrevida luego de bacteriemia por E. Coli.^6.7.10

• Interleukina 6

Se desarrollaron y testearon en animales, anticuerpos monoclonales murinos anti IL-6 y el anticuerpo contra el receptor de la IL-6. Con respecto al anticuerpo monoclonal anti IL-6 se demostró que en animales protege de los efectos letales de la infusión de TNF y E. Coli. En cuanto al receptor IL-6, se encontró que realza la producción de IL-6 e incrementa su efecto inflamatorio, en contraste del esperado efecto antiinflamatorio.^6.7.10

Recientemente se han alcanzado nuevos recursos terapéuticos, algunos aún en fase experimental, pero que abren un nuevo espectro de posibilidades de tratamiento.

De acuerdo a esto se ha tratado de hacer blanco en etapas específicas a lo largo de la cascada inflamatoria, con resultados dispares. El siguiente cuadro resume algunos de los ensayos que se están llevando a cabo y su resultado preliminar en animales (tabla 11).⁴⁷

Tabla 11 inmunomodulacion en la sepsis
Agente	Sitio Acción		Estudios Animales
Ha-1ª	Lps		Eficaz
E 5	Lps		Eficaz
Bpi	Lps		Eficaz
TNF Moab	TNF		Eficaz
IL-1ra	IL-1 Receptor		Eficaz
IL-8 Moab	IL-8		Pendiente
IL-6 Moab	IL-6		Preliminar
Moab 60.3	CD11/CD18		Shock Hemorrágico Mods y Sdra
TF Moab	TF		Preliminar
LPS: LipopolisacáridoTNF: Factor de Necrosis Tumoral TF: Factor Tisular		Moab: Anticuerpo Monoclonal.IL-1ra: Antagonista del Receptor de IL-1 BPI: Proteína que Aumenta la Permeabilidad Bactericida

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