Características generales El sarcoma de Kaposi (SK) es la neoplasia o tumor más frecuente en pacientes con SIDA. Aunque en ocasiones afecta a pacientes VIH+ que son usuarios de drogas o hemofílicos, e incluso a personas que han adquirido la infección por contagio heterosexual, fundamentalmente se ha encontrado en varones homosexuales, sean o no portadores del VIH.  Al presentarse como lesiones visibles presenta un importante problema social ya que se ha considerado como un estigma del SIDA. Puede afectar la calidad de vida de los pacientes de diferentes maneras; el edema asociado al SK puede ocasionar dificultades para la deambulación, las lesiones dolorosas o voluminosas en la cavidad oral pueden dificultar el habla y la deglución, las lesiones en cara pueden ser causa de desfiguración y acrecentar el aislamiento social. Además contribuye de un modo importante a la mortalidad de las personas con SIDA.En España, durante 1.995, la frecuencia de presentación del SK como enfermedad indicativa de SIDA fue del 3,9% mientras que en 1.997 fue del 3,2%. |
Características clínicas Clínicamente se caracteriza por la aparición de manchas, placas o nódulos violáceos de diferentes tamaños generalmente cutáneos, aunque existen formas de presentación ganglionar sin lesiones de la piel o como lesiones de las mucosas de boca e intestino.
La afectación visceral es frecuente; en la mitad de los pacientes con lesiones de la piel se detecta afectación visceral, sobre todo a nivel intestinal, aunque también se puede producir afectación de hígado, pulmón, ganglios linfáticos, cerebro y corazón. En general, si el SK sólo afecta a la piel, la enfermedad no puede ser causante de muerte. Si el SK se disemina, sin embargo, los tumores pueden ser suficientemente grandes como para causar problemas serios: La afectación de la mucosa oral puede causar problemas para la ingesta de alimentos; en el estómago o los intestinos puede ser fatal, causando hemorragias internas y bloqueos de los órganos afectados; la afectación pulmonar suele ser rápidamente fatal, simulando una neumonía por P. carinii; si el SK afecta a los ganglios linfáticos, puede causar una hinchazón severa de las extremidades, la cara o del escroto. |
Estadios del sarcoma de Kaposi
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Tratamiento del sarcoma de Kaposi Introducción El tratamiento del sarcoma de Kaposi es paliativo y depende de si el sarcoma se localiza sólo en la piel, o si se ha diseminado a otras partes del cuerpo. En la piel, puede no ser necesario tratar el SK si aparecen sólo unas pocas lesiones aunque el SK debe considerarse una enfermedad sistémica y evolutiva. Para el tratamiento local de las mismas se han empleado tradicionalmente métodos quirúrgicos, radioterapia, crioterapia con nitrógeno líquido, escleroterapia con tetradecyl-sulfato de sodio e inyecciones intralesionales de diferentes compuestos (dinitroclorobenceno, factor de necrosis tumoral, vinblastina, interferon alfa, etc.).Con la redioterapia la mayoría de las lesiones retroceden aunque suelen recrecer en 4-6 meses; suele ser útil para las lesiones con componente cosmético, el SK genital con dificultad para la micción y en la afectación sistémica de la cavidad oral. El edema secundario a la obstrucción linfática puede beneficiarse temporalmente con la radioterapia pero en general no se recomienda para el tratamiento de la afectación visceral salvo en pacientes con expectativas de supervivencia muy limitadas. En la quimioterapia intralesional también es frecuente la recidiva en unos pocos meses. La crioterapia se ha utilizado para mejorar la cosmética de lesiones pequeñas y planas, especialmente en la cara. El tratamiento local presenta la ventaja de escasa o nula toxicidad sistémica y la ausencia de efectos inmunosupresores añadidos, además de su caracter usualmente circunscrito. En el tratamiento sistémico se han empleado diferentes agentes antineoplásicos (bleomicina, vinblastina, vincristina, doxorubicina, epirubicina, etopósido, etc.) solos, combinados entre ellos o asociados a antirretrovirales. Las terapias tradicionales sólo tienen efecto a corto plazo: eventualmente surgen nuevos tumores del sarcoma. Además los efectos secundarios son considerables, especialmente en el caso de la quimioterapia (neutropenia, neuropatía periférica, toxicidad cardíaca, pérdida de cabello y náuseas) pero también con las terapias locales, que causan dolor, ulceración, irritación de la piel y alteraciones de la pigmentación cutánea. Sin embargo, en los últimos años se ha avanzado mucho en el conocimiento de la patogénesis viral e inmunológica del SK. Estos avances se han visto acompañados por la mejora en el tratamiento del VIH, específicamente la utilización de terapias antirretrovirales máximamnete supresivas (HAART). Todo ello ha resultado en una menor incidencia del SK en la población infectada por el VIH del mundo desarrollado. En general en todos los pacientes con SK se recomienda tratamiento. En los pacientes más estables inicialmente puede ser suficiente la terapia local al igual que en los pacientes que presentan escasas lesiones con alto componente cosmético; en estos casos la radioterapia puede ser una elección razonable. El interferón y su combinación con antivirales se puede considerar en pacientes con lenta evolución del SK o mínimamente sintomáticos. La quimioterapia se debe considerar para los pacientes que presentan una rápida evolución, con afectación amenazante de la vida, afectación pulmonar o linfedema severo. La quimioterapia liposomial puede ser una alternativa válida y menos tóxica que la sistémica; en los casos que exista una recaida después de la quimioterapia, el Paclitaxel es una alternativa a considerar. Los pacientes con mielosupresión deben recibir factores estimulantes de colonias y se debe recomendar profilaxis para las principales infecciones oportunistas. Desde 1.995 la FDA ha aprobado cuatro fármacos específicamente indicados para el tratamiento del SK: la doxorubicina liposomial y la daunorubicina liposomial, así como recientemente paclitaxel y el ácido 9-cis-retinoico o alitretinoína. Además, a principios de 1.999 se están estudiando otros tratamientos potenciales, entre los que mencionaremos al interferon alfa (aprobado en 1.998 como terapia sistémica anti-SK en algunos pacientes) y la gonadotropina coriónica humana (HCG).
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Quimioterapia liposomial La tecnología liposomial constituye una nueva aproximación en el tratamiento antineoplásmico y de las infecciones sistémicas. Los dos fármacos liposomiales aprobados por la FDA son versiones encapsuladas en liposomas de la doxorubicina y de la daunorubicina. La capsulación liposomial aumenta drásticamente la vida media del fármaco y resulta en mayores concentraciones del fármaco en los tumores, lo que a su vez disminuye teóricamente los efectos adversos en los órganos no afectados. Como ya se ha dicho, la quimioterapia estándar del SK se lleva a cabo mediante combinaciones de agentes tales como la daunorubicina, doxorubicina, bincristina y bleomicina, fármacos que causan unos importantes efectos secundarios: en contraste, las versiones liposomiales aprobadas causan neutropenia reversible mediante una reducción de dosis o la administración de G-CSF. Es posible que causen también toxicidad cardíaca pero parece que en un grado inferior a las versiones no liposomiales de los mismos fármacos. La doxorubicina liposomial ("Doxil") está indicada en pacientes con SK avanzado que no responden o son intolerantes a tratamientos anteriores. La daunorubicina liposomial ("DaunoXome") está aprobada como tratamiento sistémico de primera línea en pacientes con SK avanzado. Ambos fármacos son efectivos en el tratamiento del SK que no responde a la quimioterapia inicial (SK refractario): la duración de la respuesta, sin embargo, no suele exceder de 4 meses, tras los que se reinicia la progresión del SK por lo que es necesario volver a tratarlo. A largo plazo, no se ha demostrado que estas terapias (liposomiales o no liposomiales) puedan prolongar la supervivencia. Por otro lado, el posible beneficio de combinar un agente liposomial con fármacos quimioterapéuticos estándares no ha sido demostrado, siendo posible que estas combinaciones aumenten la toxicidad y reduzcan la calidad de vida de los pacientes sin mejorar sustancialmente los resultados clínicos. |
| Paclitaxel En 1.997 la FDA aprobó el agente quimioterapéutico paclitaxel ("Taxol") como terapia de segunda línea del SK avanzado. Como en otros tipos de cáncer, paclitaxel es efectivo para el tratamiento del SK pero también es sumamente tóxico: los efectos secundarios más comunes son leucopenia (62% de los pacientes que participaron en los estudios para la aprobación) y anemia (29%). Además, se registró pérdida de cabello (91%), debilidad (84%), diarrea (79%), naúseas o vómitos (69%), dolor muscular o en las articulaciones (64%), y neuropatía periférica (58%). |
| Interferon alfa Se aprobó en 1.988 como terapia sistémica contra el SK en aquellos pacientes sin infecciones oportunistas previas y con un recuento de células CD4 superior a 200: las células secretan interferon alfa (IFN-a) de manera natural en respuesta a una invasión viral: el IFN-a estimula a las células para inhibir la replicación viral y la proliferación de tumores malignos. Últimamente la investigación sobre el IFN-a se ha centrado en su combinación con antirretrovirales, sobretodo análogos de los nucleósidos y especialmente zidovudina (AZT). En 1.996, un estudio de IFN-a y AZT para el tratamiento del SK describió una regresión del SK en aproximadamente el 30% de los pacientes participantes, frente a una tasa de respuesta menor del 10% con monoterapia de IFN-a. La mayoría de estudios de la combinación IFN-a y AZT han descrito una alta ocurrencia de neutropenia. Por ello, se ha tratado combinar IFN-a con análogos de los nucleósidos con menos efectos supresores de la médula ósea, como ddI: la incidencia de neutropenia parece ser muy inferior con esta segunda combinación. |
Ácido 9-cis-retinoico El ácido 9-cis-retinoico o alitretinoína (de nombre comercial "Panretin") es un derivado de la vitamina A y también una hormona natural presente en el organismo humano que activa una serie de 6 receptores celulares, tres de los cuales provocan el crecimiento y desarrollo celular en tanto que los tres restantes causan apoptosis celular en células superfluas o aparentemente no funcionantes. El ácido 9-cis-retinoico precisa para funcionar un contacto directo con las células afectadas por el SK: los tumores sanan capa a capa desde el exterior, dónde se aplica el gel. En la reciente VI Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas se han presentado los resultados de dos grandes estudios en los que los 402 participantes se autoaplicaban el gel en lesiones cutáneas de SK. El 35,1% de los participantes que recibieron el gel de 2 a 4 veces al día y durante al menos 12 semanas experimentaron reducción parcial o completa de las lesiones frente al 17.9% de los que recibieron placebo (en una extensión del estudio, el porcentaje de los que respondían al tratamiento se elevó hasta el 48,9%). Además, esta respuesta al tratamiento fue independiente de la intensidad de la terapia antirretroviral seguida por los pacientes y del recuento basal de células CD4. En febrero de 1.999 recibió la aprobación de la FDA como gel tópico para el tratamiento del SK: el gel de alitretinoína debe aplicarse 2 veces al día y en general es bien tolerada: el principal efecto secundario descritos es una irritación cutánea de las lesiones (la piel sana no se ve afectada): en un 7% de los pacientes, la toxicidad dermatológica fue tal que los pacientes abandonaron el tratamiento. Está en desarrollo una versión en cápsula del ácido 9-cis-retinoico para el tratamiento del SK sistémico: un estudio preliminar describió una tasa de respuesta del 37% tras 16 semanas de tratamiento. |
HAART La teoría de que las nuevas terapias antirretrovirales máximamente supresivas (HAART) podrían controlar el SK suprimiendo el VIH aún debe ser demostrada. Un estudio de 60000 pacientes seropositivos halló una reducción en la incidencia de SK entre 1.996 y 1.997 del 66%. Otros estudios concluyen que los aumentos de la carga viral y los descensos en el recuento de células CD4 están positivamente correlacionados con el desarollo del SK en las personas infectadas con el KSHV: Esta observación sugiere que la reducción terapéutica de los niveles de VIH habría de llevar a la reducción del SK. Existen muchos estudios en los que se demuestra la remisión del SK tras el inicio de terapia antirretroviral. Un estudio presentado en la 5ª Conferencia de Chicago sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas concluyó que la respuesta del SK a la HAART no es uniforme. Así, aproximadamente dos meses después de un aumento significativo de la carga viral del VIH suele producirse un empeoramiento importante del SK, mientras que la mejora del SK tras una reducción de la carga viral es más variable. Puede ser posible que las terapias antirretrovirales impidan la aparición de nuevos casos de SK, pero que su efecto sobre un SK ya establecido sea limitado. Así, la terapia con HAART tendrá un impacto claro en la inicidencia de casos de SK, pero la terapia antirretroviral no siempre puede suprimir el VIH, y aún en los casos en que puede suprimirlo, la HAART puede no siempre provocar la remisión del SK. Antivirales Se ha demostrado que tanto foscarnet como ganciclovir, dos antivirales utilizados actualmente en el tratamiento del CMV, reducen en alrededor del 60% el riesgo de desarrollar sarcoma de Kaposi. Estas observaciones (algunas de ellas publicadas en 1.995) han propiciado que muchos investigadores intentaran demostrar la efectividad de fármacos antivirales contra el virus herpético del sarcoma de Kaposi. In vitro, muchos análogos de los nucleósidos, incluyendo no sólo foscarnet o ganciclovir, sino también cidofovir ó PMPA, han demostrado tener considerable actividad contra el HHV-8. Cabe señalar que los analógos de los nucleósidos sólo interfieren en la producción de nuevo ADN viral, pero no pueden eliminar las células crónicamente infectadas, por lo que su efecto sobre el SK establecido dependerá de si la permanencia de la enfermedad requiere la infección continua de nuevas células, lo que es dudoso. En todo caso, al menos los fármacos antivirales podrían limitar una mayor expansión de los tumores o prevenir la enfermedad antes de que ésta aparezca. |
| Relación entre Sarcoma de Kaposi y Herpesvirus Humano 8 El sarcoma de Kaposi (SK) es una de las neoplasias más frecuente en los pacientes con infección VIH/SIDA, especialmente entre varones homosexuales seropositivos, aunque también se presenta en mujeres y heterosexuales, tengan o no anticuerpos frente al VIH. Su etiopatogenia no se ha aclarado completamente. Durante mucho tiempo su estudio epidemiológico ha permitido asociarlo a practicas sexuales entre hombres y se ha relacionado con numerosos microorganismos, fundamentalmente virus como el CMV o con el empleo de ‘poppers’. En 1.994 un grupo de investigadores de la Universidad de Columbia encontró, en las muestras de biopsia procedentes de enfermos con SK, un virus de la familia de los herpesvirus que denominaron KSHV y que hoy se conoce como herpes virus humano 8 (HHV-8). No se ha esclarecido a ciencia cierta si la presencia de este virus es causa o consecuencia del SK. A principios de abril del 1.998 se han publicado algunos estudios que aportan datos sobre la asociación SK+HHV-8 y su modo de transmisión. En uno de ellos un grupo de investigadores de la Universidad de California en San Francisco (Martin JN et al. Sexual Transmission and the Natural History of Human Herpesvirus 8 Infection. N Engl J Med 1.998;338:948-54) hacen un estudio de la presencia de anticuerpos frente al antígeno nuclear asociado a la latencia del HHV-8 (anti-LANA), por inmunofluorescencia indirecta (IFI), en un grupo de hombres que desde 1.984 participaban en un Estudio de Salud para Hombres de San Francisco, una zona con alta prevalencia de infección VIH/SIDA.. Estudiaron los sueros basales de 800 hombres divididos en dos grupos: 400 eran homosexuales seropositivos y 400 seronegativos de los cuales 200 eran homosexuales y 200 reconocían ser exclusivamente heterosexuales. La positividad anti-LANA se demostró en los sueros de 223 de 593 (37,6%) de los sujetos que declararon una actividad homosexual en los cinco años previos a la obtención de la muestra, mientras que no se puedo demostrar en ninguno de los 195 hombres que se declaron heterosexuales. El porcentaje de positividad era cercano al 48% en los pacientes que además eran seropositivos y sólo del 17% en los homosexuales seronegativos frente al VIH. Se encontró que la positividad anti-LANA se correlacionaba con una historia previa de enfermedades de transmisión sexual (ETS) y con el aumento del número de parejas sexuales del infectado. También se vio que la positividad anti-LANA precede y está independientemente asociada con el SK llegándose a la conclusión que en 10 años, a partir de la determinación basal, el 49,6% de los pacientes con anticuerpos anti-HHV-8 y anti-VIH habían desarrollado SK. Los autores concluyen que, a pesar de que se sospecha con firmeza que el SK está ocasionado por el HHV-8 y que se conoce poco de la seroprevalencia de este virus en la población general, su modo de transmisión y la historia natural de la infección, existe una alta prevalencia de la infección HHV-8 entre los homosexuales masculinos correlacionada con el número de parejas sexuales y que se encuentra asociada temporal e independientemente con el SK lo que supone una fuerte evidencia de que el HHV-8 desempeña un papel etiológico en el SK y que es transmitido por vía sexual entre hombres.. De otro lado en la reciente 2a. Conferencia Nacional sobre el Cáncer en el SIDA (6-8 de abril de 1.998 - Bethesda, Maryland) diferentes resúmenes han incidido sobre la relación KS+HHV-8. En uno de ellos (O'Brien TR.: HHV-8 Infection in Homosexual Men from New York City (NYC) and Washington (DC): Frequency, Risk Factors, and Relationship to Kaposi's Sarcoma (KS). Abstract 57) se estudia la presencia de anti-LANA en los sueros de 245 hombres homosexuales de Washington DC y New York que estaban enrrolados en estudios de prevalencia de la infección VIH/SIDA desde 1.982 hasta 1.991. Encontraron que el 23% de los pacientes presentaban estos anticuerpos y que los pacientes de New York tenían una tasa del 40% de positividad anti-LANA frente al 14,5% de los participantes de Washington; aunque el lugar de residencia se ha considerado como un factor de riesgo independiente para la infección por HHV-8 los autores atribuyen la mayor prevalencia a que NY es un ‘epicentro conocido’ de la epidemia de SIDA y SK. Igualmente encontraron que entre los homosexuales de Washington el riesgo de contraer la infección por HHV-8 aumentaba más de tres veces si sus compañeros sexuales procedían de NY. Se mencionan también como otros factores de riesgo la presencia concomitante de infección VIH (riesgo relativo encontrado de 3,4) y el número de compañeros sexuales(el 47,8% de los que tenían más de 100 compañeros eran anti-LANA positivo frente a sólo el 30% de los que tenían entre 40-99 compañeros). El riesgo de desarrollar KS en los que presentan la infección dual HHV-8+VIH en el plazo de 10 años era del 38%; entre los 60 participantes que presentaban ambas infecciones, 15 desarrollaron SK en un promedio de 45 meses. A pesar de que los autores encuentran una fuerte asociación entre la actividad sexual y la infección HHV-8 no concluyen que la infección se transmita necesariamente por vía sexual. En otra comunición (D.Whitby: Serologic Evidence for Different Routes of Transmission of HHV-8 in Different Populations. Abstract 3) se valora la presencia de anticuerpos anti-LANA en diferentes poblaciones con la finalidad de poder demostrar que pueden existir otras vías de transmisión del HHV-8 además de la sexual en hombres homosexuales. Los autores estudian sueros seleccionados de una población de 2.750 pacientes que en Londres acudieron a una clínica de enfermedades de transmisión sexual, 258 de hermanos gemelos entre 0 y 10 años y 271 de hermanos gemelos de más de 14 años recogidos en Africa Oriental. Entre los sueros de la clínica de ETS encontraron una prevalencia del 7,3% de positividad anti-LANA asociado a homosexualidad masculina, bisexualidad, grupo étnico, número de compañeros sexuales, país de procedencia e historia anterior de ETS (gonorrea, sífilis, herpes genital). Sin embargo un estudio multivariante sólo encontró relación con la coinfección VIH en homosexuales masculinos, el número de compañeros sexuales que eran de fuera de UK y una historia previa de herpes genital. Entre los heterosexuales el único factor de riesgo era proceder de un área rural de África. Entre los gemelos africanos la prevalencia de anti-LANA era del 16% comparado con el 42% de los adultos de la zona; antes de los 2 años tenían anti-LANA el 8,5%, el 16,9% en edades de 5 a 9 años y el 32,6% entre los 10 y 14 años. Los autores concluyen que el es probable que el HHV-8 se transmita por vía sexual entre los homosexuales masculinos pero que entre los heterosexuales la actividad sexual no constituye el riesgo principal; dado que en África hay evidencia de la transmisión vertical y horizontal del HHV-8 parece ser que en poblaciones diferentes las rutas de transmisión pueden ser también diferentes si bien el papel que pueden desarrollar en la patogénesis el KS no está aclarado. En una comunicación europea (Renwick N: HHV8 Antibody Seropositivity is Predictive of KS Development in HIV-1 Infected Individuals. Abstract 56) se estudia la prevalencia de anticuerpos frente al HHV-8 por una técnica EIA (anticuerpos frente a proteínas recombinantes de fase lítica y latente de la cápside del virus) en una cohorte holandesa (Amsterdam) de estudios de la infección VIH/SIDA que incluye, desde el año 1.984, 1.398 hombres homosexuales y, desde el año 1.985, 1.180 adictos a drogas parenterales. Se estudio el último suero disponible de cada paciente y en caso de positividad se investigaron el resto de sueros lo que permitió aproximarse a la fecha de seroconversión frente al HHV-8 y relacionarlo con diferentes eventos clínicos, especialmente la aparición de neoplasias e infecciones oportunistas. Los autores encuentran una prevalencia de positividad HHV-8 del 3,5% en ADPV y del 14% en homosexuales al inicio del estudio y del 7,5% y 36% respectivamente al final del mismo. Para los homosexuales con infección VIH la prevalencia de anti-HHV-8 era del 49% (278 de 571) y el riesgo relativo de desarrollo de SK del 3,8. Los autores concluyen que la seroprevalencia de infección HHV-8 ha aumentado en su cohorte a lo largo del tiempo y que entre los seropositivos a ambas infecciones aumenta el riesgo de desarrollar SK o como dicen en el título de su estudio: la seropositividad a anticuerpos del HHV-8 es predictiva del desarrollo de SK en los pacientes infectados por el VIH-1. También queremos comentar que un estudio de los CDC (Buchbinder SP: Declines in AIDS Incidence Associated with Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART) Are Not Reflected in KS and Lymphoma Incidence. Abstract S7) hace referencia a que la terapia de combinación, que se ha asociado a una disminución de las infecciones oportunistas y en la evolución hacia SIDA de la infección VIH, no parece haber tenido efecto en la incidencia de malignidades (SK, linfomas) entre la cohorte de pacientes que ellos han seguido aunque los autores señalan que dada la pobre frecuencia de estos procesos es posible que se necesite evaluar el efecto de la HAART sobre las neoplasias asociadas al SIDA en un plazo más largo. Por último de todo los estudios que se han reseñado podemos desprender que probablemente el HHV-8 se transmite preferentemente por vía sexual entre hombres homosexuales pero no se puede concluir que la transmisión de este virus por vía sexual se produzca sólo mediante prácticas homosexuales, sino que en la población homosexual, la más afectada por el SK, la vía de transmisión más relevante parece ser la sexual. |
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